La citotoxicidad inducida por hierro mediada por canales endolisosomales TRPML1 es revertida por TFEB.
Belén Fernandez, Pablo Olmedo, Fernando Gil, Elena Fdez, Yahaira Naaldijk, Pilar Rivero-Rios, Franz Bracher, Christian Grimm, Grant Churchill, and Sabine Hilfiker.
Relevancia:
Este artículo se ha publicado en Cell Death & Disease. El factor de impacto en 2021 es de 9.696 y se encuentra dentro del primer cuartil de la categoría Cell Biology.
RESUMEN
La desregulación de los niveles de hierro a nivel cerebral se ha relacionado con la etiopatología de numerosas enfermedades neurodegenerativas. Concretamente en el caso de la enfermedad de Parkinson, hemos descrito que hay un aumento en el contenido de hierro cerebral en pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) esporádica (aquella que se desencadena por diversos factores ambientales), cuyas consecuencias son un aumento del estrés oxidativo y muerte celular (B. Fernández et al. Autophagy 2016).
Entre un 10-30% de los casos de Parkinson presentan antecedentes familiares, la que se denomina enfermedad de Parkinson familiar. La EP familiar se debe a la presencia de ciertas mutaciones puntuales, siendo la más común la mutación G2019S-LRRK2. En esta publicación hemos demostrado que pacientes con EP familiar muestran también un incremento en el contenido de hierro a nivel cerebral en comparación con individuos sanos del mismo rango de edad.
Los lisosomas funcionan como un orgánulo de almacenamiento de hierro. Al analizar un escenario in vitro, en el que provocamos una sobrecarga química de hierro mediante el tratamiento prolongado de células en cultivo con citrato de hierro, hemos observado un aumento de los niveles de citotoxicidad celular debidos a la liberación endolisosomal de hierro, mediada por los canales iónicos TRPML1. Dicha citotoxicidad debida a la sobrecarga prolongada de hierro se ha visto revertida mediante la expresión TFEB, que es un factor de transcripción asociado con procesos de biogénesis y exocitosis lisosomal. Por lo tanto, hemos descrito un posible enfoque farmacológico que puede resultar beneficioso contra la muerte celular asociada a condiciones de sobrecarga de hierro como las que se asocian a la Enfermedad de Parkinson, tanto familiar como esporádica. Concretamente, proponemos una combinación de estrategias dirigidas a aumentar los niveles de TFEB o la activación farmacológica de TRPML1, junto con la quelación del hierro.
https://doi.org/10.1038/s41419-022-05504-2
