Regiones genómicas de susceptibilidad a la esclerosis sistémica específicos por sexo: un estudio de asociación de genoma completo.
Inmaculada Rodriguez-Martin, Martin Kerick, Carlos Rangel-Peláez, Carlos Rosa-Baez, Gonzalo Borrego-Yaniz, Lourdes Ortiz-Fernández, Alfredo Guillen-Del-Castillo, Carmen P Simeón-Aznar, José Luis Callejas, Oliver Distler, International SSc Group, PRECISESADS Clinical Consortium, Susanna M Proudman, Mandana Nikpour, Australian Scleroderma Interest Group (ASIG), Nicolas Hunzelmann, Jeska K de Vries-Bouwstra, Ariane L Herrick, Yannick Allanore, Marta E Alarcón-Riquelme, Lorenzo Beretta, Shervin Assassi, Christopher P Denton, Maureen D Mayes, Javier Martin, Marialbert Acosta-Herrera.
Relevancia: Este apartado tiene el fin de derivar dicha publicación a la Delegación del CSIC en Andalucía/Extremadura. l artículo ha sido publicado en The Lancet Rheumatology, revista del prestigioso grupo The Lancet Group, una de las editoriales de referencia en medicina, situada en el primer decil (D1) de la categoría de Reumatología y con un elevado factor de impacto (FI=16,4). Además, el artículo ha sido destacado mediante un comentario publicado en la misma
RESUMEN
Antecedentes: La esclerosis sistémica es una enfermedad inflamatoria inmunomediada que presenta diferencias marcadas entre sexos tanto en prevalencia como en gravedad. Aunque los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) han permitido mejorar la comprensión de la base genética de la enfermedad, los análisis que tienen en cuenta la variable sexo siguen siendo escasos. Nuestro objetivo fue abordar esta cuestión mediante el análisis de factores genéticos autosómicos asociados a la esclerosis sistémica con efectos específicos según el sexo.
Métodos: Para este estudio, clasificamos a los participantes como hombres o mujeres en función de sus cromosomas sexuales y realizamos un metanálisis de GWAS de los autosomas comparando datos genómicos en pacientes con esclerosis sistémica y controles por separado para cada sexo. A continuación, investigamos qué genes podrían estar afectados por las regiones del genoma identificadas específicas para cada sexo y analizamos datos de expresión génica teniendo en cuenta el sexo, con el fin de validar los hallazgos. Adicionalmente, exploramos si alguno de los genes implicados podría ser una diana para fármacos ya existentes, abriendo así la puerta a nuevas estrategias terapéuticas que tengan en cuenta la variable sexo.
Resultados: Identificamos ocho loci asociados a la esclerosis sistémica de forma específica según el sexo: un nuevo locus específico en hombres (BCL11A; odds ratio [OR] 1,32 [IC 95 % 1,20–1,45], p=8,39 × 10-9), dos nuevos loci específicos en mujeres (IRF4; OR 0,78 [0,71–0,85], p=2,36 × 10-8 y RPL3-PDGFB; OR 1,19 [1,12–1,26], p=3,18 × 10-8), y cinco loci previamente asociados a la enfermedad que ahora han sido caracterizados como específicos en mujeres. A través de los análisis funcionales identificamos 39 genes candidatos, de los cuales cinco (IL12RB2, ARHGAP31, UBL7, CSK y MPI) mostraron una expresión diferencial por sexo en pacientes. Se identificaron dos fármacos ya aprobados para otras indicaciones, fostamatinib y dasatinib, como posibles candidatos para el reposicionamiento en esclerosis sistémica adaptado al sexo del paciente.
Conclusiones: Este estudio muestra por primera vez una arquitectura genética específica del sexo en la esclerosis sistémica. Estos hallazgos contribuyen a la comprensión de las bases moleculares de las diferencias entre sexos en la enfermedad, destacando tanto el gen IL12RB2 como la señalización del interferón. Asimismo, estos resultados respaldan el desarrollo de enfoques de medicina de precisión que consideren el sexo del paciente.
https://www.thelancet.com/journals/lanrhe/article/PIIS2665-9913(25)00376-5/fulltext
DOI: 10.1016/S2665-9913(25)00376-5
