Identificación del mecanismo genético que asocia L3MBTL3 a la esclerosis múltiple
Alcina A, Fedetz M, Vidal-Cobo I, Andrés-León E, García-Sánchez MI, Barroso-Del-Jesus A, Eichau S, Gil-Varea E, Villar LM, Saiz A, Leyva L, Vandenbroeck K, Otaegui D, Izquierdo G, Comabella M, Urcelay E, Matesanz F.
Human Molecular Genetics, Enero 2022
RESUMEN
Recientemente se han hecho avances importantes sobre el origen de la esclerosis múltiple (EM), demostrándose que la infección con el virus Epstein-Barr es un evento previo necesario para su desencadenamiento, pero no suficiente. Sabemos que una parte importante de las causas de esta patología radica en el componente genético. Se han descubierto hasta ahora más de 200 variantes independientes asociadas a la enfermedad mediante estudios de cribado de genoma completo GWAS (del inglés: Genome Wide Association Study), entre ellas una situada en el locus L3MBTL3. Uno de los retos de la era post-GWAS es comprender la base molecular de las asociaciones estadísticas para revelar posibles objetivos terapéuticos y soluciones clínicas.
En este trabajo identificamos la variante causal (rs7740107) y los mecanismos moleculares que subyacen a la asociación con la EM del gen L3MBTL3. Determinamos que la variante funcional identificada se asociaba a EM en una cohorte de 3440 pacientes con EM y 1688 controles sanos. Los estudios funcionales determinaron que la variante afecta a la parada de la transcripción en el exón-intron 7 y, simultáneamente, generándose un sitio promotor y una nueva cadena de RNA más corta que la completa. Dicha cadena facilita la traducción a proteína en al menos 3-4 sitios de inicio de la traducción, con la pérdida de dominios de interacción importantes que afectan a la ruta de señalización de Notch1, lo que podría afectar tanto a la respuesta inmunológica como a la neurogénesis.
Figuras: (Izquierda) Efecto de la variante causal en la transcripción del gen L3MBTL3. (Derecha) Proteínas traducidas desde los transcritos del gen L3MBTL3 generadas en las células portadoras de la variante rs7740107.
https://academic.oup.com/hmg/advance-article/doi/10.1093/hmg/ddac009/6516261?login=true
RELEVANCIA: Este trabajo supone un paso importante hacia la identificación de las causas moleculares que hay detrás del origen de la esclerosis múltiple y pone los cimientos para una medicina personalizada posibilitando el diseño de terapias que compensen las alteraciones asociadas con esta patología, lo que permitirá ajustar los tratamientos a la genética de cada paciente
