La inhibición de PARP potencia características pseudoendoteliales en células de melanoma y modula la cobertura por pericitos durante el mimetismo vasculogénico.

Mónica Fernández-Cortés, Daniel Delgado-Bellido, Eloísa Bermúdez-Jiménez, Jesús M Paramio, Francisco O'Valle, Stefan Vinckier, Peter Carmeliet, Angel Garcia-Diaz y F Javier Oliver.

Relevancia:
Este trabajo de investigación fue publicado en la revista Journal of Pathology, donde fue elegido como "Editor's Choice" para el número de marzo de 2023. Journal of Pathology tiene un índice de impacto (IF) de 9.883, y está ubicada en el primer cuartil de la categoría de Oncología y el primer decil de la categoría de Patología.

RESUMEN

La neovascularización tumoral consiste en la formación de nuevos vasos sanguíneos que puedan nutrir un tumor. Es imprescindible para el crecimiento tumoral y, por tanto, una diana potencial para tratamientos oncológicos. Los vasos sanguíneos normales están formados por células endoteliales. Sin embargo, en tumores muy agresivos las células tumorales pueden formar estructuras pseudovasculares sin la participación de células endoteliales, un proceso conocido como mimetismo vasculogénico (MV). Estos pseudovasos pueden conducir sangre y células, y su presencia se asocia con peor prognosis en pacientes. Recientemente se ha mostrado que los pseudovasos de MV pueden interaccionar con pericitos, un tipo celular que cubre los capilares sanguíneos maduros. En la vasculatura tumoral, la cobertura por pericitos se relaciona con una menor capacidad metastática. La baja concentración de oxígeno, o hipoxia, frecuente en tumores sólidos es el principal detonante de la neovascularización. Nuestro grupo ha descrito previamente cómo la respuesta a hipoxia puede verse regulada por la proteína PARP1. Los inhibidores de PARP, como el olaparib, tienen un importante valor terapéutico en ciertos tipos de cáncer, y están aprobados para su uso clínico en determinados contextos.
Este estudio explora el papel de la hipoxia y la inhibición de PARP en la modulación del MV. Un análisis transcriptómico reveló que el tratamiento de células de melanoma altamente agresivas con olaparib en condiciones de hipoxia favorece la expresión de genes vasculares. Concretamente, aumentó la expresión y secreción de la citoquina PDGFß, que es crucial para el reclutamiento de pericitos. Experimentos de co-cultivo confirmaron que olaparib mejora la capacidad de las células de melanoma para reclutar pericitos. En ensayos de formación de tubos, las células de melanoma formaron redes tubulares menos densas y más regulares tras el tratamiento con olaparib durante hipoxia. En modelos in vivo, generando tumores subcutáneos de melanoma en ratones, el tratamiento con olaparib aumentó la cobertura por pericitos de los pseudovasos de MV y redujo la frecuencia de metástasis.

Fig1: La inhibición de PARP en células de melanoma altamente agresivo favorece la expresión de genes vasculares y concretamente de la citoquina PDGFß, disminuye la densidad de las redes tubulares, incrementa el reclutamiento de pericitos y reduce la metástasis. .

DOI:10.1002/path.6043
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36484652/