La modulación selectiva por PARP-1 del reclutamiento de HIF-1α a cromatina es necesaria para la adaptación del tumor a condiciones hipóxicas.

Juan Manuel Martí, Angel Garcia-Diaz, Daniel Delgado-Bellido, Francisco O'Valle, Ariannys González-Flores, Onintza Carlevaris, José Manuel Rodríguez-Vargas, Jean Christophe Amé, Françoise Dantzer, George L. King, Klaudia Dziedzic, Edurne Berra, E. de Álava, A.T. Amaral, Ester M. Hammond, and F. Javier Oliver

Redox Biology 2021 May; 41: 101885.

RESUMEN

La hipoxia es un evento común durante el desarrollo del tumor consecuencia del crecimiento tumoral acelerado. Cuando la masa supera un volumen de unos pocos mm3, se producen regiones de baja concentración de oxígeno en las partes internas del tumor. En esta situación, las células deben modificar su metabolismo para hacer frente a este nuevo contexto ambiental. La adaptación a la situación hipóxica implica la expresión de cientos de genes implicados en el mantenimiento de la supervivencia celular a través de la adaptación metabólica. Todos estos cambios facilitan la supervivencia celular, el crecimiento tumoral, la migración y la metástasis. La respuesta hipóxica se asocia con una supervivencia general deficiente, una supervivencia libre de enfermedad más baja y un control loco-regional reducido. Por tanto es fundamental encontrar estrategias terapéuticas que contrarresten la hipoxia tumoral.
La adaptación a la hipoxia está controlada principalmente por los factores de transcripción HIF. El aumento de la expresión / actividad de HIF-1α se correlaciona con un mal pronóstico en pacientes con cáncer. Los inhibidores de PARP-1 se utilizan en la clínica para tratar el cáncer de mama / ovario BRCAness y se ha demostrado que regulan la respuesta hipóxica; por tanto, su uso podría ampliarse.
En este trabajo mediante la integración de enfoques de biología molecular / celular, ChIP-seq de todo el genoma y muestras de pacientes, aclaramos hasta qué punto PARP-1 ejerce control sobre los genes regulados por HIF-1. Como resultados encontramos que en el melanoma humano, la expresión de PARP-1 y HIF-1α está fuertemente asociada. En respuesta a un desafío hipóxico, se sintetiza poli (ADP-ribosa) (PAR), HIF-1α se modifica postranscripcionalmente (PTM) y se estabiliza mediante PARilación en residuos K / R específicos ubicados en su extremo C-terminal. Utilizando un enfoque de ChIP-seq imparcial, demostramos que PARP-1 dicta el reclutamiento de HIF dependiente de hipoxia a la cromatina en una variedad de genes regulados por HIF, mientras que el análisis de motivos de unión a HIF (RCGTG) revela una restricción en el reconocimiento de elementos sensibles a la hipoxia. en ausencia de PARP-1. En consecuencia, las células están mal adaptadas a la hipoxia, mostrando una aptitud reducida durante la inducción hipóxica.
Estos datos caracterizan la regulación de ajuste fino por PARP-1 / PARilación de la activación de HIF y sugieren que los inhibidores de PARP podrían tener potencial terapéutico contra los tipos de cáncer que muestran una sobreactivación de HIF-1α.

Fig: Durante la hipoxia, la producción de ROS conduce a la activación de PARP-1. Esta proteína interactúa con HIF-1a en su dominio C-terminal, causando su PTM con poli (ADP-ribosa). Esta modificación conduce a la acumulación de HIF-1α. HIF-1α luego se une a los promotores de sus genes diana, provocando la expresión de genes hipóxicos y permitiendo que la célula se adapte a la hipoxia. Por otro lado, cuando se inhibe o elimina la PARP-1, provoca una regulación a la baja de HIF-1α. Esto reduce la unión de HIF-1α a sus promotores provocando una expresión génica hipóxica reducida. Estos cambios conducen a una peor adaptación a la hipoxia.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7878192/