Una firma de señalización distingue los psicodélicos alucinógenos de los no alucinógenos.

Sandra M. Martín-Guerrero; Marco Taddei-Tardón; Jessica L. Maltman; Sritanvi Potukanuma; Javier González-Maeso; Pedro R. Cutillas; Juan F. López-Giménez.

Relevancia: El trabajo establece una firma fosfoproteómica de 73 sitios capaz de discriminar, en condiciones experimentales definidas, entre psicodélicos serotoninérgicos alucinógenos y análogos no alucinógenos químicamente relacionados. Este enfoque amplía el estudio de la actividad psicodélica más allá de la unión a receptores o de vías individuales y señala un componente metabólico asociado a la fosforilación de FOXK2 y a la acumulación de lactato. La identificación de estas diferencias puede resultar especialmente relevante para comprender la señalización responsable de los efectos alucinógenos y para orientar el desarrollo y la caracterización de nuevos compuestos psicodélicos o de análogos no alucinógenos. La publicación es de acceso abierto y aparece en Translational Psychiatry (Nature Portfolio), revista con factor de impacto 7,5 y factor de impacto a cinco años 7,8 (métricas 2025 de Nature Portfolio).

RESUMEN

Antecedentes: Los psicodélicos pueden producir alteraciones intensas de la percepción y el pensamiento y, al mismo tiempo, promover adaptaciones duraderas en circuitos cerebrales de interés terapéutico para los trastornos del estado de ánimo y de ansiedad. Sin embargo, se conoce todavía de forma incompleta cómo difieren entre sí sus respuestas intracelulares y qué características de señalización distinguen a los compuestos alucinógenos de análogos estrechamente relacionados que carecen de actividad alucinógena.

Métodos: Se empleó un modelo neuronal-glial derivado de células madre neurales de ratón y un panel de psicodélicos serotoninérgicos alucinógenos y análogos no alucinógenos de distintas familias químicas, junto con ketamina y BDNF como comparadores. Se analizaron mediante fosfoproteómica cuantitativa las respuestas tempranas de señalización a 5, 15 y 30 minutos. La clasificación funcional de los compuestos se contrastó mediante la respuesta de “head twitch” en ratón y se realizó una validación biológica de la firma identificada evaluando la fosforilación de FOXK2 y la acumulación extracelular de lactato. 

Resultados:  El análisis reveló una reorganización extensa y dependiente del tiempo del fosfoproteoma y permitió identificar una firma de 73 sitios de fosforilación que separa a los psicodélicos serotoninérgicos alucinógenos de sus análogos no alucinógenos. La firma incluyó proteínas relacionadas con señalización, dinámica del citoesqueleto, regulación epigenética y metabolismo. Entre las diferencias más destacadas se encontró la fosforilación de FOXK2 en S360. De forma concordante, los compuestos alucinógenos aumentaron la acumulación de lactato, mientras que los análogos no alucinógenos mostraron poco o ningún efecto en las mismas condiciones experimentales.

Conclusiones:  Los resultados muestran que los psicodélicos serotoninérgicos alucinógenos y los compuestos no alucinógenos relacionados reclutan arquitecturas de señalización intracelular diferenciables en este modelo neural. La firma fosfoproteómica y su componente metabólico asociado a FOXK2 y al lactato proporcionan un marco para generar y validar hipótesis mecanísticas sobre las bases celulares de la actividad psicodélica.