Señalización integrada 5-HT2A-TrkB y de proteínas G en las respuestas a psicodélicos serotoninérgicos.

Marco Taddei-Tardón; Lidia Medina-Rodríguez; Jessica L. Maltman; Sarah Hudson; Sritanvi Potukanuma; Javier Hidalgo Jiménez; Sandra M. Martín-Guerrero; Javier González-Maeso; Juan F. López-Giménez.

Relevancia: El trabajo identifica una interacción funcional entre los receptores 5-HT2A y TrkB y muestra que las vías de proteínas G contribuyen de forma dependiente del ligando y del tipo de respuesta a la neuroplasticidad, la transcripción y el metabolismo inducidos por psicodélicos. Además de aportar un modelo mecanístico integrado, presenta una plataforma experimental derivada de células madre neurales aplicable al cribado farmacológico. La publicación es de acceso abierto y aparece en Molecular Psychiatry (Nature Portfolio), revista con factor de impacto 10,4 y factor de impacto a cinco años 12,2 (métricas 2025); está situada en el primer cuartil (Q1).

RESUMEN

Antecedentes: Los psicodélicos serotoninérgicos despiertan un gran interés como posibles agentes terapéuticos, pero aún no se conocen por completo los mecanismos moleculares que conectan sus efectos agudos de tipo alucinógeno con respuestas neuroplásticas más duraderas. Esta limitación se debe, en parte, a la escasez de modelos neuronales nativos adecuados para estudios mecanísticos.

Métodos: Se desarrolló y caracterizó un modelo in vitro derivado de células madre neurales, capaz de diferenciarse en linajes neuronales y gliales. En él se evaluó un panel de triptaminas, fenetilaminas y ergolinas -incluidos alucinógenos y análogos no alucinógenos-, junto con ketamina y agonistas del receptor TrkB. Se analizaron la dendritogénesis, la sinaptogénesis, la inducción de genes de respuesta inmediata (c-FOS y Egr-2), la expresión de BDNF y la producción de lactato, empleando además silenciamiento de los receptores TrkB y 5-HT2A y desacoplamiento de las vías Gq/11 y Gi/o. 

Resultados:  El silenciamiento del receptor TrkB anuló las respuestas dendritogénicas a los psicodélicos serotoninérgicos, la ketamina y los agonistas de TrkB, mientras que el silenciamiento del receptor 5-HT2A alteró selectivamente la plasticidad inducida por psicodélicos serotoninérgicos y las respuestas dependientes de TrkB. La mayoría de los compuestos aumentó también la sinaptogénesis e indujo expresión de c-Fos y Egr-2, con diferencias específicas entre ligandos. El desacoplamiento de Gq/11 o Gi/o modificó de manera diferencial las respuestas neuroplásticas y transcripcionales. Además, los psicodélicos indujeron una respuesta de lactato dependiente del receptor 5-HT2A y, en general, sensible a la alteración de ambas vías.

Conclusiones: Los resultados respaldan un modelo en el que los psicodélicos serotoninérgicos reclutan una red integrada de señalización 5-HT2A-TrkB, con salidas estructurales, transcripcionales y metabólicas diferenciadas. El sistema derivado de células madre neurales constituye una plataforma útil para cribar compuestos y estudiar las bases moleculares de la acción psicodélica.

Expresión de los receptores TrkB y 5-HT2A en células neuronales y gliales derivadas de células madre neurales (Figura 1 del artículo)

https://www.nature.com/articles/s41380-026-03746-6

DOI: 10.1038/s41380-026-03746-6