LogoCab
LogoIPBLN
Instituto de Parasitología y Biomedicina
"López - Neyra"
Logotipo del Consejo Superior de Investigaciones Científicas
Imagen de Santiago Ramon y Cajal

Meta-analysis of Immunochip data of four autoimmune diseases reveals novel single-disease and cross-phenotype associations.


Márquez A, Kerick M, Zhernakova A, Gutierrez-Achury J, Chen WM, Onengut-Gumuscu S, González-Álvaro I, Rodriguez-Rodriguez L, Rios-Fernández R, González-Gay MA; Coeliac Disease Immunochip Consortium; Rheumatoid Arthritis Consortium International for Immunochip (RACI); International Scleroderma Group; Type 1 Diabetes Genetics Consortium, Mayes MD, Raychaudhuri S, Rich SS, Wijmenga C & Martín J.


Genome Medicine. 2018;10(1):97.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6302306/

RESUMEN

Los estudios genómicos realizados en los últimos años han revelado numerosos genes asociados con múltiples enfermedades autoinmunes, indicando que estas patologías comparten algunos de los mecanismos moleculares involucrados en su patogénesis. Recientemente, el análisis combinado de datos genotípicos procedentes de estudios de asociación del genoma completo (GWAS) o datos de Immunochip de múltiples enfermedades simultáneamente ha emergido como una estrategia muy útil para identificar nuevos genes compartidos así como mecanismos patogénicos comunes en autoinmunidad. Nuestro grupo ha aplicado esta estrategia al estudio del componente genético compartido entre cuatro enfermedades autoinmunes seropositivas. Concretamente, en este estudio realizamos un análisis combinado de datos genotípicos obtenidos con la plataforma Immunochip a partir de 37.159 pacientes diagnosticados con una enfermedad autoinmune, concretamente 15.523 pacientes con artritis reumatoide (AR), 11.489 con enfermedad celiaca (EC), 3.477 con esclerosis sistémica (ES) y 6.670 con diabetes tipo 1 (DT1), y 22.308 controles sanos. Este análisis permitió identificar 5 nuevos loci de riesgo compartidos en autoinmunidad, concretamente PADI4, NAB1, COBL, CCL21 y GATA3.

Además, la mayoría de las variantes compartidas estaban localizadas en regiones no codificantes del genoma, por lo que, a priori no parecen tener un papel directo a nivel de proteína. Sin embargo, el análisis de solapamiento de estos polimorfismos pleiotrópicos con elementos reguladores del genoma demostró que las variantes compartidas estaban enriquecidas en sitios de hipersensibilidad a la DNasa, marcas de histonas de promotores y enhancers activos y sitios de unión para varios factores de transcripción, principalmente BATF, RelA e IRF4, en células Th17 y T reguladoras (Treg) principalmente (Figura a). Cabe señalar que BATF e IRF4 son necesarios para la diferenciación de las células Th17, mientras que RelA es crucial para la tolerancia inducida por las células Treg. De acuerdo con estos datos, las variantes pleiotrópicas podrían regular la expresión génica al afectar los motivos de unión reconocidos por determinados factores de transcripción en diferentes subtipos de células T, principalmente células Th17 y Treg. Los resultados del análisis de enriquecimiento de rutas biológicas confirmaron la contribución relevante de estas variantes pleiotrópicas en la inmunidad mediada por células T (Figura b). Finalmente, realizamos un análisis de reposicionamiento de fármacos que permitió identificar 26 fármacos actualmente utilizados para otras indicaciones que podrían ser potencialmente útiles para el tratamiento de las enfermedades a estudio.

Además, nuestro estudio identificó 6 nuevos genes de riesgo para las enfermedades analizadas: uno para la AR, NAB1 (involucrado en el silenciamiento del receptor 1 del interferón gamma); tres para la ES, DDX6 (codifica un supresor de genes inducidos por interferón), PAG1 (codifica una proteína que participa en el control negativo de la señalización mediada por el receptor de células T) y NCF2 (involucrado en la producción de especies reactivas de oxígeno); uno para EC, FRMD4B (codifica una proteína "scaffold"); y uno para DT1, UMOD (previamente implicado en nefropatía diabética).

El conocimiento de vías moleculares compartidas en autoinmunidad puede ayudar a identificar posibles mecanismos terapéuticos comunes. De esta manera, una nueva clasificación de los pacientes basada en sus perfiles moleculares, más que en los actuales criterios clínicos, permitirá a las personas con un cierto trastorno autoinmune beneficiarse de las opciones terapéuticas que se utilizan actualmente para tratar otra enfermedad con la que comparten similitudes etiológicas.

Imagen

a) Enriquecimiento del conjunto de variantes pleiotrópicas en elementos reguladores del genoma. b) Red de interacción formada por el conjunto de genes comunes en autoinmunidad. Los colores indican genes involucrados en rutas biológicas sobrerrepresentadas entre el conjunto de loci pleiotrópicos: rojo: diferenciación Th1 y Th2; verde: diferenciación Th17; amarillo: señalización Jak-STAT; Azul: señalización del receptor de células T.

Sede: Parque Tecnológico de Ciencias de la Salud, Avda. del Conocimiento, 17. 18016 Armilla (Granada)(ESPAÑA). TEL:+34 958181621. FAX:+34 958181633

world
    Resolución mínima: 1024 x 768   Navegadores:Internet Explorer 6.0 / Netscape 7.01 / Mozilla 1.3a / Opera 7.54   Imagen sustitutiva del texto de correo electrnico para webmasterarrobacsic.es