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Instituto de Parasitología y Biomedicina
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Estudio de genoma completo en esclerosis sistémica identifica nuevos loci de susceptibilidad y resalta procesos relacionados con la fibrosis y la vasculopatía.

 

Elena López-Isac, Marialbert Acosta-Herrera, Martin Kerick, Shervin Assassi, Ansuman T. Satpathy, Jeffrey Granja, Maxwell R. Mumbach, Lorenzo Beretta, Carmen P. Simeón, Patricia Carreira, Norberto Ortego-Centeno, Ivan Castellvi, Lara Bossini-Castillo, F. David Carmona, Gisela Orozco, Nicolas Hunzelmann, Jörg H. W. Distler, Andre Franke, Claudio Lunardi, Gianluca Moroncini, Armando Gabrielli, Jeska de Vries-Bouwstra, Cisca Wijmenga, Bobby P. C. Koeleman, Annika Nordin, Leonid Padyukov, Anna-Maria Hoffmann-Vold, Benedicte Lie, European Scleroderma Group†, Susanna Proudman, Wendy Stevens, Mandana Nikpour, Australian Scleroderma Interest Group (ASIG), Timothy Vyse, Ariane L. Herrick, Jane Worthington, Christopher P. Denton, Yannick Allanore, Matthew A. Brown, Timothy R. D. J. Radstake, Carmen Fonseca, Howard Y. Chang, Maureen D. Mayes & Javier Martin


Nature Communications 10, 4955 (2019)

https://doi.org/10.1038/s41467-019-12760-y

RESUMEN

La esclerosis sistémica o esclerodermia (SSc, de sus siglas en inglés “systemic sclerosis”) es una enfermedad reumática compleja y de origen autoinmune que provoca un gran impacto en la calidad de vida de los pacientes que la sufren, los cuales son, en su mayoría, mujeres. Es, además, una enfermedad rara, por lo que su estudio se ha visto limitado dadas las dificultades a la hora de reclutar un tamaño muestral lo suficientemente robusto. En este estudio, liderado por investigadores del IPBLN, se ha llevado a cabo el análisis de la susceptibilidad genética de la enfermedad a nivel de genoma completo (GWAS, del inglés “genome-wide association study”) en una cohorte de 26.679 individuos, de los cuales cerca de 10.000 son pacientes de SSc. Un gran esfuerzo colaborativo a nivel internacional entre investigadores y profesionales médicos de 10 países distintos es lo que ha permitido conseguir la cohorte de SSc más robusta hasta el momento.


El estudio ha permitido identificar 27 loci de susceptibilidad asociados a la enfermedad de forma independiente, 13 de los cuales representan nuevas regiones genéticas. Aplicando estadística bayesiana, llevamos a cabo un mapeo fino para identificar las variantes genéticas potencialmente causales de dichas asociaciones, las cuales se encontraban en regiones no codificantes del genoma. Estudios funcionales de conformación de la cromatina, como la técnica HiChIP, permitieron identificar los genes dianas de las variantes genéticas causales identificadas previamente. Algunos de estos genes están implicados en vías moleculares asociadas a la vasculopatía -como el gen DDX6, que regula el factor de crecimiento endotelial VEGF en condiciones de hipoxia-, o la fibrosis –como el gen TWSG1, que está implicado en la señalización mediada por TGF-beta en linfocitos T. Tanto la vasculopatía como la fibrosis son claves en el desarrollo de la enfermedad. Nuestro estudio, además, proporciona evidencias robustas en el abanico de células y tejidos que juegan un papel crucial en la SSc, proporcionando a su vez las bases para futuros experimentos funcionales. Finalmente, gracias a la gran cohorte del estudio, se ha conseguido por primera vez identificar regiones genéticas fuera de la región MHC asociadas de manera específica a los dos principales subtipos clínicos de la enfermedad.

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Figura 1.  Representación tipo Manhattan del resultado del meta-GWAS. El −log10 de los p-valores se representa frente a las posiciones cromosómicas.



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Figura 2.  Mapa mostrando el enriquecimiento en marcas epigenéticas de los loci de susceptibilidad de SSc, a lo largo de 59 tejidos y tipos celulares diferentes procedentes del consorcio Roadmap y el proyecto ENCODE.

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