Nuevas evidencias sobre el papel del HLA de clase I y clase II en la patogénesis de la enfermedad pulmonar intersticial asociada a la esclerosis sistémica.

Carlos Rosa-Baez, Carlos Rangel-Peláez, Inmaculada Rodriguez-Martin, Gonzalo Borrego-Yaniz, Martin Kerick, Alfredo Guillen-Del-Castillo, Carmen P. Simeón-Aznar, José Luis Callejas, Alexandre E. Voskuyl, Alexander Kreuter, Oliver Distler, International SSc Group, Susanna M. Proudman, Mandana Nikpour, Australian Scleroderma Interest Group, Nicholas Hunzelmann, Jeska K. de Vries-Bouwstra, Ariane L. Herrick, Yannick Allanore, Lorenzo Beretta, Maureen D. Mayes, Christopher P. Denton, Shervin Assassi, Javier Martín, Marialbert Acosta-Herrera.

Relevancia: Este trabajo ha sido publicado en Annals of the Rheumatic Diseases, revista oficial de la European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) y la primera revista de trabajos originales de la categoría Rheumatology con un elevado factor de impacto (24).

RESUMEN

Antecedentes: La enfermedad pulmonar intersticial asociada a la esclerosis sistémica (ES-EPI) constituye la principal causa de morbimortalidad en la enfermedad, aunque su arquitectura genética sigue sin conocerse completamente. Dado el papel fundamental del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) en la esclerosis sistémica (ES), nuestro objetivo fue realizar un estudio de asociación de la región del MHC en la mayor cohorte de ES-EPI analizada hasta la fecha.

Métodos: Analizamos 2.412 pacientes con ES-EPI, 3.550 pacientes con ES sin afectación pulmonar intersticial y 15.076 controles procedentes de diez cohortes internacionales de ascendencia europea. Tras los controles de calidad, se imputaron las variantes de la región MHC y metaanalizamos por varianza inversa. Posteriormente, los resultados se ajustaron por la presencia de autoanticuerpos antitopoisomerasa (ATA) y realizamos la anotación funcional de las variantes significativas. Finalmente, se construyó una puntuación de riesgo genético, complementada con variables clínicas y demográficas para predecir el riesgo de desarrollar ES-EPI.

Resultados: Identificamos 12 asociaciones significativas independientes en genes HLA de clase I y clase II. El ajuste por la presencia de ATA redujo la significación de las variantes HLA de clase II, mientras que las variantes HLA de clase I permanecieron inalteradas, sugiriendo la existencia de dos rutas independientes que participan en la patogénesis de ES-EPI. Una ruta implicada en la producción de ATA, y otra en la activación de linfocitos T CD8+. Además, la puntuación de riesgo compuesta alcanzó una capacidad predictiva moderada, con un 75,4% de probabilidad de clasificar correctamente quién tiene mayor riesgo de desarrollar ES-EPI, superando significativamente a los modelos basados en cualquiera de las variables consideradas de forma individual.

Conclusiones:Este estudio identificó mecanismos genéticos implicados en la ES-EPI que apoyan la posible participación de los linfocitos T CD8+ y de los autoanticuerpos ATA en su patogénesis. Asimismo, demuestra que la integración de información genética en modelos predictivos basados en variables clínicas y demográficas mejora la identificación de personas con alto riesgo de desarrollar esta complicación grave, facilitando un seguimiento más cercano y eficaz. Estos hallazgos aportan nuevos conocimientos sobre los mecanismos de la enfermedad y sugieren posibles biomarcadores y dianas terapéuticas para optimizar el manejo clínico.

 

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0003496726002803?via%3Dihub
DOI: https://doi.org/10.1016/j.ard.2026.05.004