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Instituto de Parasitología y Biomedicina
"López - Neyra"
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Imagen de Santiago Ramon y Cajal

Estudios de genómica funcional en linfocitos T primarios y monocitos identifica mecanismos por los cuales los loci de susceptibilidad genética influyen en el riesgo de esclerosis sistémica.

 

David González-Serna, Chenfu Shi, Martin Kerick, Jenny Hankinson, James Ding, Amanda McGovern, Mauro Tutino, Gonzalo Villanueva Martin, Norberto Ortego-Centeno, José Luis Callejas, Javier Martin, Gisela Orozco.

 

Relevancia

Este artículo se ha publicado en la revista Arthritis & Rheumatology, una de las revistas más prestigiosas en el campo de las enfermedades reumáticas. El factor de impacto de A&R es de 15.5, y se encuentra dentro del primer decil dentro de la categoría "Reumatología".



RESUMEN

La esclerosis sistémica (SSc) es una enfermedad autoinmune compleja con un fuerte componente genético. Sin embargo, la mayoría de los genes asociados a la enfermedad aún se desconocen debido a que las variantes asociadas afectan principalmente a elementos intergénicos no codificantes del genoma. El actual desafío es utilizar la genómica funcional para traducir los hallazgos genéticos en una mejor comprensión de la enfermedad.
Se realizaron experimentos de promoter capture Hi-C y secuenciación de ARN en muestras de linfocitos T CD4+ y monocitos CD14+ de 10 pacientes con SSc y 5 controles sanos para vincular variantes asociadas a SSc con sus genes diana, seguidos de análisis de expresión diferencial e interacción diferencial entre los tipos celulares.
Vinculamos los loci asociados a SSc con 39 potenciales genes diana y confirmamos 7 genes previamente conocidos. Destacamos nuevos genes causales, como CXCR5 como el gen candidato más probable para el locus DDX6. Algunos genes asociados a SSc previamente conocidos, como IRF8, STAT4 o CD247, mostraron interacciones específicas del tipo de célula. También identificamos 15 objetivos farmacológicos potenciales que ya están en uso en otras enfermedades inmunomediadas similares que podrían reutilizarse para el tratamiento de la SSc. Además, observamos que las interacciones están directamente correlacionadas con la expresión de genes importantes implicados en vías específicas del tipo celular y encontramos evidencia de que la conformación de la cromatina está asociada con el genotipo.

Imagen

Fig: Interacciones de promoter capture Hi-C (pCHi-C) y expresión génica en el locus GWAS rs11117420 (IRF8). (A) Las coordenadas genómicas (GRCh38) se muestran en la parte superior del panel. En la figura se incluyen genes RefSeq (NCBI), los SNP GWAS de esclerosis sistémica (SSc) de López-Isac et al., los topological active domains (mostrados como barras), los SNP superpuestos con regiones de interacción del promotor (PIR) y enhancers, las regiones enhancers definidas por chromHMM, la señal H3K27ac, e interacciones significativas de pCHi-C (mostradas como arcos) en linfocitos T CD4+ (azul) y monocitos CD14+ (rojo). (B) Nivel de expresión génica de IRF8 de linfocitos T CD4+ y monocitos CD14+. (C) El grafico muestra los niveles de interacci'on diferenciales entre los tipos celulares generados por chicdiff para el gen IRF8. .


DOI: 10.1002/art.42396

 

 

Sede: Parque Tecnológico de Ciencias de la Salud, Avda. del Conocimiento, 17. 18016 Armilla (Granada)(ESPAÑA). TEL:+34 958181621. FAX:+34 958181633

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