Cortistatina como modulador de la disfunción inflamatoria y mitocondrial en la enfermedad de Huntington.
Pilar González-García, Ignacio Serrano-Martínez, Eliana Barriocanal-Casado, Alejandro Cuenca-Martagón, Pablo Vargas-Rodríguez, Norma Adán, Irene Forte-Lago, Juan Carlos Morales, Patricia Gomez-Suaga, Julia Bonet Freixinet, Silvia Ginés, Luis C. López, and Elena González-Rey.
Relevancia: La revista en la que se publica el artículo cuenta con un Factor de Impacto (JIF) de 11,5 (2025), posicionándose en el primer decil (D1) en dos categorías del Journal Citation Reports:
• Immunology: posición 12 de 183 (Q1, D1)
• Neurosciences: posición 13 de 330 (Q1, D1) Estos indicadores sitúan a la revista entre las publicaciones de mayor prestigio e impacto científico a nivel internacional en ambas disciplinas.
RESUMEN
Antecedentes: La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo hereditario y fatal causado por la expansión de repeticiones CAG en el gen de la huntingtina, que conduce a un deterioro motor, cognitivo y psiquiátrico progresivo. A pesar de su origen genético, la patogénesis de la EH es multifactorial, en la que intervienen la disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo, el fallo sináptico y la neuroinflamación crónica, que determinan la vulnerabilidad y degeneración neuronal, particularmente en el estriado. El tratamiento clínico actual es exclusivamente sintomático y no logra detener la progresión de la enfermedad, lo que pone de manifiesto la necesidad urgente de estrategias dirigidas a los mecanismos patogénicos. Cortistatina, un neuropéptido expresado en los sistemas nervioso e inmunitario, posee potentes propiedades inmunomoduladoras y ha sido relacionado recientemente con la regulación de la función mitocondrial. Cabe destacar que la deficiencia de cortistatina se asocia a una inflamación sistémica y central exacerbada, lo que sugiere que una señalización alterada de cortistatina podría contribuir a la neurodegeneración. Sin embargo, su papel en la fisiopatología de la EH permanece sin explorar.
Métodos: Se realizó un reanálisis exhaustivo de conjuntos de datos transcriptómicos de acceso público procedentes de pacientes con EH para evaluar la expresión de cortistatina, seguido de su validación en modelos experimentales de la enfermedad. Ratones wild-type y deficientes en cortistatina tratados con ácido 3-nitropropiónico sirvieron como modelos farmacológicos de la EH, permitiendo evaluar la gravedad de la enfermedad en ausencia de cortistatina. Se evaluaron parámetros conductuales, marcadores gliales y oxidativos y factores inmunitarios para determinar la disfunción neurológica y las respuestas inflamatorias. Se realizaron estudios complementarios in vitro en neuronas estriatales que expresaban huntingtina mutante para examinar la integridad mitocondrial, la señalización inflamatoria, la función metabólica y las interacciones mitocondria-retículo endoplasmático.
Resultados: La expresión de cortistatina se redujo significativamente en cerebros humanos con EH post mortem y en los distintos modelos experimentales de la enfermedad. Además, la deficiencia de cortistatina agravó los déficits motores, las alteraciones neuropatológicas, la activación inflamatoria y la vulnerabilidad neuronal en el contexto de la EH. A nivel celular, la reducción de la expresión de cortistatin se acompañó de una amplificación de la señalización inflamatoria, una alteración de la integridad mitocondrial, un deterioro de las interacciones mitocondria-retículo endoplasmático y un aumento del estrés oxidativo. Por el contrario, la administración exógena de cortistatin atenuó la producción de mediadores inflamatorios, preservó la estructura mitocondrial y mejoró el equilibrio redox en neuronas estriatales que expresaban huntingtina mutante.
Conclusiones: Nuestros hallazgos identifican la deficiencia de cortistatina como un factor contribuyente previamente no reconocido en la patogénesis de la EH, y establecen a cortistatina como un modulador clave de la neuroinflamación y la homeostasis mitocondrial. Asimismo. estos resultados respaldan las estrategias basadas en cortistatina como una prometedora vía terapéutica modificadora de la enfermedad para la EH y los trastornos neurodegenerativos relacionados que se caracterizan por activación inflamatoria y disfunción mitocondrial.
https://link.springer.com/article/10.1186/s12974-026-03947-4
DOI: 10.1186/s12974-026-03947-4
