La deficiencia de cortistatina genera un endotelio cerebral disfuncional caracterizado por alteraciones en la expresión génica, una activación inmunitaria exacerbada y disrupción de la integridad de la barrera cerebral.

Julia Castillo-González, José Luis Ruiz, Ignacio Serrano-Martínez, Irene Forte-Lago, Ana Ubago-Rodríguez, Marta Caro, Jesús Miguel Pérez-Gómez, Alejandro Benítez-Troncoso, Eduardo Andrés-León, Macarena Sánchez-Navarro, Raúl M. Luque y Elena González-Rey .

Relevancia: : Este trabajo se ha publicado en la revista Journal of Neuroinflammation, con un Índice de impacto (IF) de 9.3. Esta revista ocupa el primer decil en la categoría de Neurociencias (posición 20 de 272) y el quartil 1 en la categoría de Inmunología (posición 21 de 161)

RESUMEN

La actividad cerebral que rige el aprendizaje y el comportamiento de los seres vivos depende de que el microambiente neuronal esté finamente regulado, algo controlado de manera rigurosa por la barrera hematoencefálica (BBB, por sus siglas en inglés), una estructura celular dinámica que separa el sistema nervioso del resto del organismo. En concreto, la disfunción de las células endoteliales cerebrales es una característica distintiva de la ruptura de la BBB en la mayoría de los trastornos neurodegenerativos/neuroinflamatorios. Por lo tanto, la identificación de nuevas moléculas endógenas involucradas en la disrupción del endotelio cerebral es esencial para comprender mejor la dinámica de la BBB. Cortistatina es un mediador neuro-inmunológico con propiedades antiinflamatorias y neuroprotectoras que ejerce efectos beneficiosos en el endotelio periférico. Sin embargo, su papel en el endotelio cerebral tanto sano como dañado aún es desconocido. Por ello, en este estudio, se ha examinado la función de cortistatina en la regulación del endotelio cerebral en un ambiente neuroinflamatorio/neurodegenerativo.
Para ello, en este estudio se han utilizado células endoteliales cerebrales de ratones salvajes (con niveles normales de cortistatina) y ratones deficientes en este neuropéptido, así como células endoteliales humanas, en un modelo de BBB in vitro, donde se simuló un ambiente similar al de la isquemia cerebral, restringiendo el oxígeno y los nutrientes. La permeabilidad endotelial, la integridad de las uniones entre las células y la respuesta inmunitaria, así como los mecanismos moleculares implicados se evaluaron en presencia y ausencia de cortistatina mediante diversas técnicas. Además, se ha caracterizado el papel in vivo de cortistatina en la permeabilidad de la BBB en ratones adultos inyectados con componentes bacterianos para simular procesos de neuroinflamación aguda.
Los resultados de este estudio han demostrado que la falta endógena de cortistatina predispone al debilitamiento del endotelio cerebral, aumentando la permeabilidad y la desregulación de la respuesta inmunológica. Además, observamos que, tanto las células endoteliales cerebrales dañadas como no dañadas aisladas de ratones deficientes en cortistatina, presentaban una programación genética desregulada y/o desactivada. Estas vías, que son cruciales en la fisiología básica de estas células y en la reparación después del daño isquémico, en ausencia de cortistatina son disfuncionales y hacen que la barrera endotelial cerebral no responda ante el daño. Sin embargo, el tratamiento con cortistatina tanto in vitro como en el modelo animal tuvo un efecto beneficioso al revertir estas alteraciones, recuperando la integridad de la BBB.
En resumen, estos resultados demuestran que el neuropéptido cortistatina desempeña un papel clave en la fisiología de la microvasculatura cerebral y que su presencia es crucial para desarrollar una respuesta equilibrada canónica ante un daño. Los efectos reparadores de cortistatina en el endotelio cerebral están acompañados de una modulación de la función inmunológica y del rescate de la integridad de la barrera. Este descubrimiento sugiere que las terapias basadas en cortistatina podrían suponer una novedosa estrategia pleiotrópica para mejorar trastornos neuroinflamatorios/neurodegenerativos que cursen con una BBB alterada.

Figura: Representación esquemática del papel propuesto de la cortistatina en la regulación de la fisiología y la patología del endotelio cerebral. Arriba a la izquierda, células endoteliales cerebrales (BECs) que expresan cortistatina (Cort+/+) en condiciones de normoxia/normoglucemia (NX/NG) mostrando la integridad homeostática de la barrera endotelial. Abajo a la izquierda, después de la privación de oxígeno y glucosa y la reoxigenación (OGD-R) para simular daño isquémico (flecha roja), las BECs Cort+/+ experimentaron una respuesta canónica (es decir, interrupción de las uniones estrechas, infiltración de células inmunitarias, liberación de mediadores proinflamatorios, reorganización de la actina en fibras de estrés y remodelación de la matriz extracelular), combinada con el aumento en la expresión de mecanismos transcripcionales protectores y reparadores (por ejemplo, respuesta antiinflamatoria o angiogénesis) (recuadro para más detalles). Notablemente, estos cambios se revirtieron con el tratamiento de cortistatina (flecha verde). Arriba a la derecha, las BECs Cort-/- (deficientes en cortistatina) en condiciones de NX/NG presentaron cambios fenotípicos similares a las BECs Cort+/+ en OGD-R (excepto por una disminución en el número de transportadores y receptores de cortistatina), pero con una programación genética diferente (es decir, respuesta inmunitaria exacerbada, remodelación desregulada de la matriz extracelular y menor expresión de las rutas de angiogénesis y vías protectoras relacionadas con la respuesta al daño) (recuadro para más detalles). Abajo a la derecha, después de exponer las BECs Cort-/- a OGD-R (flecha roja), casi no se observaron cambios transcripcionales significativos en comparación con las BECs Cort-/- en NX/NG. Sin embargo, se encontró una reducción en la expresión de transportadores de metabolitos, formación exacerbada de fibras de estrés y aumento de la actividad inmunitaria. El tratamiento con cortistatina revirtió estos cambios generando un endotelio cerebral con características fisiológicas (arriba a la izquierda, flecha verde)..

https:// doi: 10.1186/s12974-023-02908-5
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37794493/