La eficacia del tratamiento con Vafidemstat en un modelo murino de Esclerosis Múltiple subraya la importancia de la Epigenética en esta enfermedad
Fernando Cavalcanti, Elena Gonzalez-Rey, Mario Delgado, Clara P. Falo, Leyre Mestre, Carmen Guaza, Francisco O'Valle, Michele M. P. Lufino, Jordi Xaus,Cristina Mascaró, Serena Lunardi, Natalia Sacilotto, Paola Dessanti, David Rotllant, Xavier Navarro, Mireia Herrando-Grabulosa, Carlos Buesa, and Tamara Maes.
Los autores F. Cavalcanti y E. Gonzalez-Rey han contribuido igualmente en este trabajo.
Relevancia:
El artículo fue publicado en el "Pharmaceutics", revista científica de relevancia internacional que está posicionada en el puesto 39, de 279 revistas del área de Farmacología y Farmacia, tiene un índice de impacto (IF) de 6.525 y está ubicada en el cuartil 1 (Q1).
Señalar además que este compuesto se está actualmente utilizando en estudios clínicos en fase I y fase II para el tratamiento de pacientes con la enfermedad de Alzheimer (ensayo REIMAGINE y ETHERAL) y con esclerosis múltiple secundaria progresiva (SATEEN), entre otros. Los resultados obtenidos en este trabajo permitirán entender los mecanismos moleculares y celulares del efecto de vafidemstat en dichos ensayos.
RESUMEN
La epigenética estudia las modificaciones que se producen en la actividad de los genes y que son heredables, sin que se deban a alteraciones en la secuencia genética, y que dependen de diferentes factores. La enzima desmetilasa 1 específica de lisina (LSD1; también conocida como KDM1A) es uno de estos factores, ya que modifica el estado de metilación de las histonas afectando la expresión de determinados genes y, por tanto, a determinadas funciones celulares. De hecho, este factor regula la expresión de genes implicados en la aparición y progresión de enfermedades como el cáncer, trastornos del sistema nervioso central (SNC), infecciones virales y otras.
Vafidemstat es un compuesto desarrollado por la empresa Oryzon Genomics, oral y con acceso al SNC, que inhibe KDM1A y se encuentra en desarrollo clínico para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y psiquiátricas. Sin embargo, se desconocen parte de los mecanismos beneficiosos de Vafidemstat en la neuroinflamación. En este trabajo realizado por Oryzon Genomics y en colaboración con investigadores del Instituto de Parasitología y Biomedicina López-Neyra de Granada, el Instituto Cajal en Madrid (ambos centros pertenecientes al Consejo Superior de Investigaciones Científicas), y las Universidades de Granada y Barcelona, investigamos el efecto de Vafidemstat en dos modelos experimentales de esclerosis múltiple y daño neuronal. Los resultados de este estudio mostraron que la administración oral de Vafidemstat redujo la pérdida de mielina y el daño neuronal, disminuyendo la activación e infiltración de células inmunitarias al tejido diana (médula espinal y cerebro), y mejorando la evolución de la enfermedad. Además, el tratamiento con Vafidemstat disminuyó la expresión génica inflamatoria característica del modelo de esclerosis en el SNC e indujo otros cambios en la expresión génica relacionados con una posible función neuroprotectora en el cerebro y la médula espinal. Estos resultados indican que Vafidemstat podría ser un fármaco epigenético del SNC prometedor en el tratamiento de enfermedades neuroinflamatorias y neurodegenerativas. De hecho, actualmente se está utilizando en estudios clínicos en fase I y fase II para el tratamiento de pacientes con la enfermedad de Alzheimer (ensayo REIMAGINE y ETHERAL) y con esclerosis múltiple secundaria progresiva (SATEEN), entre otras.
Figura: El tratamiento con Vafidemstat (ORY-2001) se realizó en animales sometidos al modelo de encefalomielitis autoinmune experimental, un modelo preclínico de esclerosis múltiple utilizado para estudiar el efecto y los mecanismos de potenciales tratamientos inmunomoduladores. a) El tratamiento oral con Vafidemstat durante dos semanas reduce los grados clinicos de la enfermedad (0: sin signos clínicos; 1: pérdida de tonicidad de la cola del animal; 2: tren trasero con dificultades para mantener el equilibrio; 3: parálisis parcial de las extremidades posteriores del animal); b) El efecto beneficioso del tratamiento con Vafidemstat se evaluó también mediante la cuantificación de la suma de los grados clinicos alcanzados por cada animal cada día hasta el fin del experimento (día 51 post-inmunización); c) El tratamiento con Vafidemstat redujo la presencia de infiltrados inflamatorios (señalados en la figura con asterisco en los animales tratados con vehiculo); y la presencia de placas de desmielinización d), evaluadas en la zona cervical y lumbar de secciones seriadas de la médula espinal.
Pharmaceutics. 2022 Jul; 14(7): 1420. Published online 2022 Jul 6.
doi: 10.3390/pharmaceutics14071420
