DCTPP1 modula el pool de dCTP y la estabilidad del ADN mitocondrial en células quiescentes.

Belén Fernández, Guiomar Pérez-Moreno, Blanca Martínez-Arribas, Antonio E. Vidal, Luis Miguel Ruiz-Pérez & Dolores González-Pacanowska.

Relevancia: Publicado en Cell Death & Disease, revista del grupo Nature con un factor de impacto de 9.6 (2024). D1 en el área de Biología Celular.

RESUMEN

Antecedentes: Las alteraciones en el metabolismo de nucleótidos y el desequilibrio en el pool de desoxinucleósidos trifosfato (dNTPs) están implicados en diversas patologías humanas, incluyendo cáncer y enfermedades mitocondriales. En células no proliferativas, la síntesis de ADN nuclear es limitada; sin embargo, se requiere un suministro continuo de nucleótidos para mantener la replicación y reparación del ADN mitocondrial (ADNmt). La enzima humana DCTPP1, una nucleótido hidrolasa con alta especificidad por el dCTP, regula la homeostasis de nucleótidos, aunque su papel en la estabilidad del ADNmt no había sido previamente caracterizado.

Métodos: Se llevó a cabo un análisis detallado de enzimas implicadas en el metabolismo de pirimidinas en células quiescentes, evaluando la localización subcelular de DCTPP1 y su impacto funcional mediante ensayos de depleción génica. Asimismo, se empleó un modelo in vitro de encefalomiopatía neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE), basado en la sobrecarga prolongada de timidina, para estudiar las consecuencias del desequilibrio de nucleótidos sobre el ADNmt y explorar el potencial terapéutico de la modulación de DCTPP1.

Resultados: En células quiescentes, DCTPP1 se localiza predominantemente en la mitocondria. La depleción de la enzima induce la activación de la vía de síntesis de novo de timidilato y conduce a un aumento del pool de dCTP y dGTP, lo que evidencia su papel central en la homeostasis de dNTPs. En el modelo de MNGIE, la sobrecarga de timidina provoca una disminución de los niveles de dCTP y del número de copias de ADNmt. La reducción de la actividad de DCTPP1, ya sea mediante silenciamiento transitorio con siRNA o mediante el uso de un inhibidor altamente específico (TH1217), revierte los efectos deletéreos causados por la sobrecarga de timidina, restaurando los niveles de dCTP y aumentando el número de copias de ADNmt.

Conclusiones:
DCTPP1 desempeña un papel clave en la regulación del pool de dNTPs y en el mantenimiento de la estabilidad del ADNmt en células quiescentes. La reducción de los niveles de esta enzima podría constituir un mecanismo compensatorio en patologías caracterizadas por la depleción secundaria de dCTP. En este contexto, DCTPP1 emerge como una posible diana terapéutica en síndromes de depleción de ADN mitocondrial, como MNGIE.

https://www.nature.com/articles/s41419-026-08632-1
DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-026-08632-1