Nuevos loci de riesgo asociados a la arteritis de células gigantes mediante un estudio de asociación del genoma completo.
Participantes. Gonzalo Borrego-Yaniz, Lourdes Ortiz-Fernández, Adela Madrid-Paredes, Martin Kerick, José Hernández-Rodríguez, Sarah L Mackie, Augusto Vaglio, Santos Castañeda, Roser Solans, Jaume Mestre-Torres, Nader Khalidi, Carol A Langford, Steven Ytterberg, Lorenzo Beretta, Marcello Govoni, Giacomo Emmi, Marco A Cimmino, Torsten Witte, Thomas Neumann, Julia Holle, Verena Schönau, Gregory Pugnet, Thomas Papo, Julien Haroche, Alfred Mahr, Luc Mouthon, Øyvind Molberg, Andreas P Diamantopoulos, Alexandre Voskuyl, Thomas Daikeler, Christoph T Berger, Eamonn S Molloy, Daniel Blockmans, Yannick van Sleen, Mark Iles, Louise Sorensen, Raashid Luqmani, Gary Reynolds, Marwan Bukhari, Shweta Bhagat, Norberto Ortego-Centeno, Elisabeth Brouwer, Peter Lamprecht, Sebastian Klapa, Carlo Salvarani, Peter A Merkel, María C Cid, Miguel A González-Gay, Ann W Morgan, Javier Martin, Ana Márquez.
Relevancia: Este trabajo de investigación ha sido publicado en la revista Lancet Rheumatology, con un índice de impacto (IF) de 25.4 y ubicada en el primer decil de la categoría de Reumatología.
RESUMEN
La arteritis de células gigantes (GCA) es una enfermedad inflamatoria crónica de naturaleza autoinmune caracterizada por la inflamación de los vasos sanguíneos de mediano y gran tamaño. La GCA no sólo reduce la calidad de vida de las personas afectadas, sino que también supone una carga socioeconómica considerable para los sistemas sanitarios debido a los elevados costes asociados a las complicaciones de la enfermedad (p. ej., ceguera, accidente cerebrovascular y aneurismas aórticos) y a la toxicidad de los glucocorticoides.
La GCA presenta una etiología compleja en la que la interacción entre factores genéticos y ambientales predisponen a la enfermedad. Las opciones actuales de diagnóstico y tratamiento de esta patología son escasas, lo que hace necesaria una mayor comprensión de los mecanismos involucrados en su desarrollo. En los últimos años, los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) se han revelado como una poderosa herramienta para desentrañar los mecanismos patogénicos implicados en las enfermedades complejas. El objetivo de este estudio fue caracterizar la base genética de la GCA mediante la realización del mayor GWAS en esta vasculitis hasta la fecha y evaluar las consecuencias funcionales y las implicaciones clínicas de los loci de riesgo identificados.
El análisis de datos genómicos de 3.498 pacientes con GCA y 15.550 individuos sanos con ascendencia europea procedentes de 10 países, junto con la posterior priorización de variantes y genes causales, nos permitió identificar tres nuevos loci involucrados en la susceptibilidad a desarrollar GCA, MFGE8, VTN y CCDC25, así como confirmar un papel relevante de la región HLA y el gen PLG en esta enfermedad (Figura A). Tres de los cuatro loci de riesgo identificados fuera de la región HLA, MFGE8, PLG y VTN, están involucrados en el proceso de angiogénesis, indicando que la alteración de este proceso no solo juega un papel crucial durante el curso de la enfermedad sino también en su aparición. Además, la asociación con el gen CCDC25, que codifica un receptor de trampas extracelulares de neutrófilos (NETs), destaca la importancia de los neutrófilos como células efectoras en la patogénesis de la GCA.
Además del avance significativo en el conocimiento de los mecanismos involucrados en la patogénesis de la GCA, los resultados de este estudio suponen un paso importante en la traslación de los hallazgos genéticos a la práctica clínica. Por un lado, algunos de los genes asociados a la GCA en nuestro estudio son diana de fármacos utilizados actualmente para tratar otras patologías y, por tanto, podrían ser reposicionados para el tratamiento de esta vasculitis. Por otro lado, a partir de nuestros resultados, desarrollamos un modelo de riesgo genético capaz de identificar individuos con un alto riesgo de desarrollar GCA (Figura B), abriendo así nuevos horizontes para el tratamiento y diagnóstico de esta vasculitis.
Fig. A) Manhattan plot mostrando los resultados del GWAS en GCA. El -log10 de los valores p se representa gráficamente frente a su posición cromosómica. La línea roja representa el nivel de significación a nivel de todo el genoma (p<5×10-8) y la línea azul el nivel de asociación sugestivo (p<5×10-5). Los loci que representan nuevos factores de riesgo para la GCA están marcados con un asterisco. B) Capacidad predictiva del modelo de puntuación de riesgo poligénico incluyendo 11 SNPs (HLA y no-HLA). (Izquierda) Gráfico de densidad de la distribución del riesgo genético entre pacientes con GCA y controles. Las líneas discontinuas representan los umbrales de percentil utilizados para calcular la OR de cada división. (Derecha) OR asociadas con el grupo de alto riesgo de desarrollar GCA al segregar la muestra de prueba según los mismos umbrales de percentil. Las barras de error representan los IC al 95%. OR=odds ratio. .
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38734017/
doi: 10.1016/S2665-9913(24)00064-X
