La identificación de nuevos loci de riesgo comunes a las vasculitis sistémicas apunta a posibles genes diana para el reposicionamiento de fármacos
Lourdes Ortiz-Fernández, Elio G. Carmona, Martin Kerick, Paul Lyons, Francisco David Carmona, Raquel López Mejías, Chiea Chuen Khor, Peter C Grayson, Enrico Tombetti, Lindi Jiang, Haner Direskeneli, Guher Saruhan-Direskeneli, José-Luis Callejas-Rubio, Augusto Vaglio, Carlo Salvarani, Jose Hernández-Rodríguez, Maria Cinta Cid, Ann W Morgan, Peter A. Merkel, David Burgner, Kenneth GC Smith, Miguel Angel Gonzalez-Gay, Amr H Sawalha, Javier Martin y Ana Márquez.
Relevancia: Este trabajo de investigación fue publicado en la revista Annals of the Rheumatic Diseases, con un índice de impacto (IF) de 28.003 y ubicada en el primer decil de la categoría de Reumatología.
RESUMEN
Las vasculitis sistémicas comprenden un grupo heterogéneo de enfermedades complejas de naturaleza autoinmune caracterizadas por la inflamación de los vasos sanguíneos. El número de loci de susceptibilidad asociados actualmente a las vasculitis es menor que en otras enfermedades inmunomediadas, debido principalmente a su baja prevalencia, que dificulta la recolección de grandes tamaños muestrales. En los últimos años, el análisis combinado de datos genómicos de distintas enfermedades considerándolas como un único fenotipo ha permitido superar el obstáculo del tamaño muestral, permitiendo identificar factores de susceptibilidad compartidos entre patologías relacionadas. El objetivo de este estudio fue identificar nuevos loci de riesgo para las principales vasculitis sistémicas mediante un análisis exhaustivo de su solapamiento genético.
Mediante el análisis combinado de datos genómicos de 8.467 pacientes con alguna de las principales formas de vasculitis y 29.795 controles sanos, se identificaron 16 loci asociados de forma independiente con dos o más vasculitis, 15 de los cuales representaban nuevos loci de riesgo compartido. Dos de estas señales pleiotrópicas, localizadas cerca de los genes
CTLA4 y CPLX1, no se habían asociado previamente con ninguna vasculitis. La mayoría de estos polimorfismos parecían afectar a estas patologías regulando la expresión génica. En este sentido, para algunas de estas señales pleiotropicas, se priorizaron los posibles genes causales, en base a la anotación funcional, incluyendo
CTLA4, RNF145, IL12B, IL5, IRF1, IFNGR1, PTK2B, TRIM35, EGR2 y ETS2, todos ellos implicados en el proceso inflamatorio. Además, muchos de estos genes de susceptibilidad compartidos son dianas de fármacos que se utilizan actualmente para tratar otras patologías autoinmunes, entre ellos abatacept y ustekinumab, y que, por tanto, podrían ser reposicionados para el tratamiento de las vasculitis analizadas.
Los hallazgos de este estudio suponen un avance importante en el conocimiento del componente genético de las vasculitis. Una mejor comprensión de las vías moleculares compartidas entre las diferentes formas de vasculitis sistémica puede ayudar a identificar mecanismos terapéuticos comunes que permitan un tratamiento más eficiente de estas patologías.
Leyenda imagen: A) Manhattan plot incluyendo los resultados del análisis combinado de datos genómicos de las distintas vasculitis. El -log10 de los valores p se representa gráficamente frente a su posición cromosómica. La línea roja representa el nivel de significación a nivel de todo el genoma (p<5×10-8). Los loci que alcanzaron este umbral de significación se indican en el gráfico. Los loci que representan nuevos factores de riesgo compartido en vasculitis están marcados en negrita. B) Fármacos actualmente aprobados para enfermedades inmunomediadas que podrían ser potencialmente reposicionados para el tratamiento de las vasculitis sistémicas analizadas..
doi: 10.1136/ard-2022-223697
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36797040/
