LINEAS DE INVESTIGACIÓN

Determinación de la base molecular en la liberación de neurotransmisores y su regulación.

Uno de nuestros principales objetivos es determinar cuales son los mecanismos moleculares que conllevan a la liberación de neurotransmisores tanto en condiciones normales como patológicas. Para ello, primero hemos comprobado que los complejos SNARE, base molecular de la fusión de vesículas, existen como dímeros en solución y que dicha multimerización es importante para la secreción in vivo. Estos hechos nos sugieren que la oligomerización de dichos complejos SNARE podría justificar la eficacia y coperatividad necesaria en el proceso de exocitosis. Actualmente estamos caracterizando dichos oligomeros mediante una combinación de técnicas tanto bioquímicas como de biología celular.

Determinación de la base molecular en la liberación de neurotransmisores y su regulación.

Otro de nuestros principales objetivos en investigación es determinar los mecanismos patológicos de enfermedades neurodegenerativas, especialmente la enfermedad de Parkinson. Los últimos avances en estudios genéticos han aportado pruebas de que mutaciones en alfa-synucleina (una proteína asociada a vesículas sinápticas), parkina (una ligasa de ubiquitina), UCH-L1 (una enzima desubiquitinasa), DJ-1 (una chaperona), PINK1 (una quinasa de mitochondrias) y LRRK2 (una quinasa citosolica) están involucradas en la patología de la enfermedad de Parkinson. Mediante el uso de diversas técnicas estamos describiendo de que manera las mutaciones de esas proteínas conllevan a la neurodegeneración, y tratamos de identificar que moléculas adicionales jugarían un papel importante en dichos procesos patológicos. Por ejemplo, un estudio reciente de nuestro laboratorio proporciona la primera evidencia hasta el momento sobre el mecanismo molecular mediante el cual la mutación mas importante en LRRK2 provoca un incremento en la actividad quinasa y la consecuente citotoxicidad. Además, estamos muy interesados en conocer el papel que tiene el trafico vesicular anómalo en la enfermedad de Parkinson. Esperamos que mediante nuestros estudios podamos identificar nuevas proteínas dianas que nos ayuden a conocer y tratar la enfermedad de Parkinson al igual que otras enfermedades neurodegenerativas.

ORGANISMOS FINANCIADORES ÚLTIMOS 5 AÑOS

- LRRK2 Biology Consortium Program "LRRK2-mediated centrosomal cohesion alterations". PROYECTO, , Ref: MMF_2018, (2018 - 2021).

- RELACION ENTRE LRRK2 Y EL DEFICIT DE TRAFICO VESICULAR MEDIADO POR RABS EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON. PROYECTO, PN2017 - PROY I+D+I - PRG. RETOS DE LA SOCIEDAD, Ref: SAF2017-89402-R, (2018 - 2020).

- Kinase-activity-mediated centrosomal alterations in LRRK2-PD and sporadic PD-patient-derived cells and link to altered Rab protein-locaization/Phosphorylation. PROYECTO, Michael J. Fox Foundation for Parkinson`s Research 2017, Ref: MJFF_2017, (2017 - 2018).

- LRRK2-mediated endolysosomal alterations:mechanistic insights and validation as pharmacodynamic readout for kinase inhibitor studies. PROYECTO, , Ref: MJFF_2016, (2016 - 2018).

- PS-derived neural presucros cells to study mechanisms and identify modulators of Parkinson¿s disease.. PROYECTO, F. BBVA-AYUDAS A PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN 2014, Ref: 201422031, (2014 - 2018).

PUBLICACIONES ÚLTIMOS 5 AÑOS

-Fdez, E; Madero-Pérez, J; Lara Ordóñez, A.J; Naaldijk, Y; Fasiczka, R; Aiastui, A; Ruiz Martínez, J; López de Munain, A; Cowley, S.A; Wade-Martins, R; Hilfiker, S, Pathogenic LRRK2 regulates centrosome cohesion via Rab10/RILPL1-mediated CDK5RAP2 displacement, iScience, 2022, Vol. 25: 1044766-104476, ARTÍCULO, Id:892848

-Ordóñez, A.J.L.; Fasiczka, R.; Naaldijk, Y.; Hilfiker, S., Rab GTPases in Parkinson’s disease: a primer, Essays in Biochemistry, 2021, Vol. 65: 961-974, ARTÍCULO DE REVISIÓN, Id:868210

-Rivero-Ríos, P.; Romo-Lozano, M.; Fernández, B.; Fdez, E.; Hilfiker, S., Distinct Roles for RAB10 and RAB29 in Pathogenic LRRK2-Mediated Endolysosomal Trafficking Alterations, Cells, 2020, Vol. 9: , ARTÍCULO, Id:812239

-Rivero-Ríos, P.; Romo-Lozano, M.; Fasiczka, R.; Naaldijk, Y.; Hilfiker, S., LRRK2-Related Parkinson’s Disease Due to Altered Endolysosomal Biology With Variable Lewy Body Pathology: A Hypothesis, Frontiers in Neuroscience, 2020, Vol. 14: 556, ARTÍCULO DE REVISIÓN, Id:809748

-Lara Ordónez, A.J.; Fernández, B.; Fdez, E.; Romo-Lozano, M.; Madero-Pérez, J.; Lobbestael, E.; Baekelandt, V.; Aiastui, A.; López de Munaín, A.; Melrose, H.L.; Civiero, L.; Hilfiker, S., RAB8, RAB10 and RILPL1 contribute to both LRRK2 kinase-mediated centrosomal cohesion and ciliogenesis deficits, Human Molecular Genetics, 2019, Vol. 28: 3552-3568, ARTÍCULO, Id:781631

-Rivero-Ríos, P.; Romo-Lozano, M.; Madero-Pérez, J.; Thomas, A.P.; Biosa, A.; Greggio, E.; Hilfiker, S., The G2019S variant of leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) alters endolysosomal trafficking by impairing the function of the GTPase RAB8A, Journal of Biological Chemistry, 2019, Vol. 294: 4738-4758, ARTÍCULO, Id:748045

-Madero-Pérez, J.; Fernández, B.; Lara Ordóñez, A.J.; Fdez, E.; Lobbestael, E.; Baekelandt, V.; Hilfiker, S., RAB7L1-mediated relocalization of LRRK2 to the golgi complex causes centrosomal deficits via RAB8A, Frontiers in Molecular Neuroscience, 2018, Vol. 11: 417, ARTÍCULO, Id:735371

-Madero-Pérez, J.; Fdez, E.; Fernández, B.; Lara Ordóñez, A.J.; Blanca Ramírez, M.; Gómez-Suaga, P.; Waschbüsch, D.; Lobbestael, E.; Baekelandt, V.; Nairn, A.C.; Ruiz-Martínez, J.; Aiastui, A.; López De Munain, A.; Lis, P.; Comptdaer, T.; Taymans, J.M.; Chartier-Harlin, M.C.; Beilina, A.; Gonnelli, A.; Cookson, M.R.; Greggio, E.; Hilfiker, S., Parkinson disease-associated mutations in LRRK2 cause centrosomal defects via Rab8a phosphorylation, Molecular Neurodegeneration, 2018, Vol. 13: 1-3, ARTÍCULO, Id:715230

TESIS DOCTORALES ÚLTIMOS 5 AÑOS