LINEAS DE INVESTIGACIÓN

Las enfermedades neurodegenerativas, y entre ellas la Esclerosis Múltiple (EM), son, en su mayoría, enfermedades complejas. Participan factores GENÉTICOS, EPIGENÉTICOS y AMBIENTALES, que estamos en proceso de conocerlos. La complicación está en que ninguno de estos elementos por sí sólo es suficiente para desencadenar el inicio de la enfermedad, se REQUIERE INTERACCIÓN entre las causas medio-ambientales y los factores genéticos. Además, existen importantes evidencias epidemiológicas que apuntan al FACTOR TEMPORAL, es decir, la interacción entre ciertos genes y algunos factores ambientales de riesgo, durante los primeros años de vida de la persona, determinarían de manera relativamente constante la edad de comienzo de la enfermedad. Por ello, conocer todos estos factores y conocer el modelo de generación de predisposición a estas enfermedades es esencial para diseñar terapias específicas y, mejor todavía, preventivas.

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad neurodegenerativa que es la causa más frecuente de discapacidad en adultos jóvenes (edad media de diagnóstico es de 29 años (+ 15 años)) en los países desarrollados. La identificación y desarrollo de terapias neuroprotectoras para estas patologías son un reto esencial que tenemos que abordar ya que sabemos que se produce un daño axonal desde el comienzo de los síntomas clínicos, momento en el cual la intervención tendría máximos beneficios para el paciente. En España el coste económico medio por cada paciente es de 33.456 ? al año, lo que supone un gasto global de más de 1.000 millones de euros al año.

Línea de investigación 1

Identificación de genes causales (no solamente asociados) de Esclerosis Múltiple (EM), relevancia en la enfermedad, interacción con factores medio-ambientales. Aunque los estudios de GWAS (del inglés: Genome-Wide Asociación Studies) y los de genes candidatos han identificado alrededor de un centenar de loci asociados con la EM, para la mayoría de ellos no existen pruebas funcionales que demuestren que son variantes y genes causales. La identificación de variantes y los genes causales y su disfunción relacionada con la enfermedad es un paso esencial para el establecimiento de rutas moleculares y mecanismos de la enfermedad, para el diseño racional de terapias y sistemas de diagnóstico y pronóstico.

Línea de investigación 2

Factores genéticos y moleculares que afectan al sistema de la vitamina D en Esclerosis Múltiple (EM). Uno de los factores ambientales que se considera más importantes en la predisposición a EM es la DEFICIENCIA de vitamina D (vitD), lo cual es apoyado por la asociación a EM del gen CYP27B1, para activación de la vitD, y el CYP24A1, para su degradación. El amplio número de genes que regula la vitD junto con su papel anti-inflamatorio, ponen de manifiesto el potencial terapéutico y preventivo que puede tener este factor en EM y otras muchas enfermedades. La vitamina D, después de la interacción con su receptor VDR, es un elemento regulador directo de la expresión de más de 300 genes, e indirectamente afecta a más de 2000 genes. En esta línea de investigación se pretende identificar las variantes que puedan afectar a los genes que son regulados por la vitD, sus mecanismos genético-moleculares y la relevancia patogénica en EM. Esta información podría ser de gran valor no solamente para la EM sino para muchas otras enfermedades para las que se ha demostrado la implicación de la deficiencia de la vitamina D tanto en la predisposición como en la severidad de la patología.

ORGANISMOS FINANCIADORES ÚLTIMOS 5 AÑOS

- GENES CAUSALES DE ESCLEROSIS MULTIPLE DE GWAS INTERNACIONAL DE NEURODEGENERACION. PROYECTO, PN2016 - PROY I+D - S. E. G. C. - P. EXCELENCIA, Ref: SAF2016-80595-C2-1-P, (2016 - 2020).

PUBLICACIONES ÚLTIMOS 5 AÑOS

-Antonio Alcina; Maria Fedetz; Isabel Vidal-Cobo; Eduardo Andrés-León; Maria-Isabel García-Sánchez; Alicia Barroso-Del-Jesus; Sara Eichau; Elia Gil-Varea; Luisa-Maria Villar; Albert Saiz; Laura Leyva; Koen Vandenbroeck; David Otaegui; Guillermo Izquierdo; Manuel Comabella; Elena Urcelay; Fuencisla Matesanz, Identification of the genetic mechanism that associates L3MBTL3 to multiple sclerosis, Human Molecular Genetics, 2022, Vol. 31: 2155-2163, ARTÍCULO, Id:887580

-Gil-Varea E; Fedetz M; Eixarch H; Spataro N; Villar LM; Urcelay E; Saiz A; Fernández Ó; Leyva L; Ramió-Torrentà L; Vandenbroeck K; Otaegui D; Castillo-Triviño T; Izquierdo G; Malhotra S; Bosch E; Navarro A; Alcina A; Montalban X; Matesanz F; Comabella M., A New Risk Variant for Multiple Sclerosis at 11q23.3 Locus Is Associated with Expansion of CXCR5+ Circulating Regulatory T Cells, Journal of Clinical Medicine, 2020, Vol. 9: 6253-625, ARTÍCULO, Id:819279

-Vilariño-Güell, C.; Zimprich, A.; Martinelli-Boneschi, F.; Herculano, B.; Wang, Z.; Matesanz, F.; Urcelay, E.; Vandenbroeck, K.; Leyva, L.; Gris, D.; Massaad, C.; Quandt, J.A.; Traboulsee, A.L.; Encarnacion, M.; Bernales, C.Q.; Follett, J.; Yee, I.M.; Criscuoli, M.G.; Deutschländer, A.; Reinthaler, E.M.; Zrzavy, T.; Mascia, E.; Zauli, A.; Esposito, F.; Alcina, A.; Izquierdo, G.; Espino-Paisán, L.; Mena, J.; Antigüedad, A.; Urbaneja-Romero, P.; Ortega-Pinazo, J.; Song, W.; Sadovnick, A.D., Exome sequencing in multiple sclerosis families identifies 12 candidate genes and nominates biological pathways for the genesis of disease, PLoS Genetics, 2019, Vol. 15: , ARTÍCULO, Id:766650

-Pérez-Núñez, I.; Karaky, M.; Fedetz, M.; Barrionuevo, C.; Izquierdo, G.; Matesanz, F.; Alcina, A., Splice-site variant in ACSL5: a marker promoting opposing effect on cell viability and protein expression, European Journal of Human Genetics, 2019, Vol. : , ARTÍCULO, Id:763391

-Karaky, M.; Fedetz, M.; Potenciano, V.; Andrés-León, E.; Codina, A.E.; Barrionuevo, C.; Alcina, A.; Matesanz, F., SP140 regulates the expression of immune-related genes associated with multiple sclerosis and other autoimmune diseases by NF-κB inhibition, Human Molecular Genetics, 2018, Vol. 27: 4012-4023, ARTÍCULO, Id:735380

TESIS DOCTORALES ÚLTIMOS 5 AÑOS