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LINEAS DE INVESTIGACIÓN
El genoma humano contiene regiones ricas en ADN repetitivo, como telómeros o centrómeros, denominada secuencias repetitivas. Estas secuencias también se encuentran dispersas por el genoma sin función aparente, y deben replicarse, transcribirse y repararse con precisión cuando se rompen. Algunos estudios han descrito que las secuencias repetitivas son propensas a romperse, a interrumpir la transcripción o la replicación del ADN, y tienden a expandirse o contraerse. Estos eventos desencadenan inestabilidad y fragilidad y son comunes en trastornos hereditarios neurodegenerativos, conocidos colectivamente como trastornos de expansión de repeticiones, que incluyen la enfermedad de Huntington, la distrofia miotónica y el síndrome del cromosoma X frágil.
Históricamente, los métodos de secuenciación genómica no eran lo suficientemente avanzados para mapear con precisión nuevas secuencias repetitivas del ADN en un contexto de enfermedad. Sin embargo, el desarrollo de tecnologías de secuenciación de lectura larga, como PacBio y Nanopore, junto con métodos computacionales como GangSTR y Expansion Hunter, han mejorado exponencialmente el descubrimiento de nuevas expansiones de repeticiones en trastornos humanos. Además, por primera vez, se han identificado repeticiones cortas en tándem expandidas en cáncer de riñón y próstata. Sin embargo, estos estudios proporcionan únicamente una correlación entre la expansión de la repetición y el cáncer, y carecen de evidencia mecanicista sobre cómo podrían desencadenar el inicio de la enfermedad. Este importante descubrimiento brinda una oportunidad sin precedentes para estudiar estas repeticiones de manera aislada y resolver las siguientes preguntas: ¿Cuál es la consecuencia fisiológica de la expansión de secuencias repetitivas en líneas celulares no transformadas y transformadas? ¿Actúa la expansión como una fuente directa de inestabilidad genómica? ¿Qué factores biológicos se requieren para prevenir la inestabilidad de repeticiones? ¿Qué estrategias se pueden emplear para desarrollar intervenciones terapéuticas dirigidas a prevenir la expansión de repeticiones?
Mi visión es estudiar secuencias repetitivas asociadas con el cáncer y enfermedades neuropsiquiátricas y, en última instancia, investigar si conducen a la progresión de estas enfermedades. En mis líneas de investigación, propongo un enfoque innovador y multidisciplinario que combina biología celular y ensayos bioquímicos que permiten el estudio de estas secuencias tanto en un contexto celular normal como transformado. A largo plazo, estas líneas de investigación establecerán una base metodológica sólida que permita identificar nuevas repeticiones como biomarcadores asociados a enfermedad y desarrollar estrategias dirigidas, con un potencial impacto en el tratamiento de pacientes.
Estas líneas de investigación están siendo financiadas por estos proyectos:
Programa Ramon y Cajal con atracción de talento (February 2024-February 2029): Manuel Daza Martin. Funding body: Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades. Agencia estatal de investigación. Unión Europea.
Ayudas de Atracción de Talento CSIC (November 2023): Manuel Daza Martin. Funding body: CSIC.
La Caixa Postdoctoral Junior Leaders (March 2023): Manuel Daza Martin. Funding body: La Caixa (Gratefully declined).
CS. Casas-Delucchi*, M. Daza-Martin*, SL. Williams, G. Coster (AC). (1/4). 2022. "The mechanism of replication stalling and recovery within repetitive DNA". Nat Commun. 19;13(1):3953. DOI:10.1038/s41467-022-31657-x. *Equal contribution.
M. Daza-Martin (AC), RM. Densham (AC), JR. Morris (AC). (1/3). 2019. "BRCA1-BARD1: the importance of being in shape". Mol Cell Oncol.
11;6(6):e1656500. DOI: 10.1080/23723556.2019.1656500.
M. Daza-Martin, K. Starowicz, M. Jamshad, et al. RM. Densham (AC), JR. Morris (AC). (1/17). 2019. "Isomerization of BRCA1-BARD1 promotes replication fork protection". Nature. 2019 Jul;571(7766):521-527. DOI:10.1038/s41586-019-1363-4.
AJ. Garvin, AK. Walker, RM. Densham, AS. Chauhan, HR. Stone, HL. Mackay, M. Jamshad, K. Starowicz, M. Daza-Martin, et al. JR. Morris (AC). (9/13). 2019. "The deSUMOylase SENP2 coordinates homologous recombination and nonhomologous end joining by independent mechanisms". Genes Dev. 1;33(5-6):333-347. DOI: 10.1101/gad.321125.118.
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