LINEAS DE INVESTIGACIÓN

Bases Genéticas y Moleculares de la Esclerosis Múltiple

La esclerosis múltiple es una enfermedad que afecta al sistema nervioso central. Lo sufren en España entre 50-100 personas por cada 100000 habitantes. Sus síntomas son variados, principalmente afectan a la capacidad motora del individuo. Se produce por la destrucción de la cubierta de mielina de las neuronas debido a un ataque autoinmune sobre los oligodendrocitos, que son las células productoras de la mielina. Otra de las características de la enfermedad es la muerte acelerada de neuronas, posiblemente no únicamente como consecuencia del proceso desmielinizante. La etiología de esta enfermedad es desconocida pero sabemos que en la susceptibilidad intervienen factores genéticos y ambientales que interaccionan entre ellos desencadenando la patología.
Para entender la cascada de eventos que conducen a la aparición de la EM, nuestro equipo está desarrollando varios proyectos para identificar las vías moleculares afectadas en la EM. Para ellos hacemos estudios de cribado genético a nivel del genoma completo denominados GWAS del inglés "Genome wide association study". Estos trabajos los hacemos en colaboración con consorcios nacionales como la Red Española de Esclerosis Múltiple (REEM) o internacionales como MSBase.

En los últimos años nos hemos centrado en el estudio de los loci de los genes IL2Ra, CYP27B1, CLEC2D y SP140. Para determinar como de las variantes localizadas en estos loci confieren susceptibilidad a EM, hemos realizado estudios funcionales analizando el efecto de los polimorfismos en la expresión y el procesamiento del ARN mensajero de estos genes. Empleamos principalmente técnicas de microarray, RNAseq y PCR a tiempo real para la cuantificación de la expresión en distintos tipos celulares de individuos sanos y enfermos y la correlación de estos datos con los genotipos de las variantes asociadas. También utilizamos datos de proyectos como GTEx, 1000 Genomes y ENCODE para determinar el efecto funcional de las variantes.

ORGANISMOS FINANCIADORES ÚLTIMOS 5 AÑOS

- DETERMINACION DE LOS EFECTOS FUNCIONALES DE LAS VARIANTES ASOCIADAS A LA PROGRESION Y LA HETEROGENEIDAD EN LA ESCLEROSIS MULTIPLE. PROYECTO, PN2022 - PROY I+D GENERACION CONOC. - PID, Ref: PID2022-138400OB-C21, (2023 - 2026).

- INTERACCIONES GENE X AMBIENTE EN LA HETEROGENEIDAD DE LA ESCLEROSIS MULTIPLE REVELADA POR POLYGENIC RISK SCORES (PRS). PROYECTO, PN2019 - Proyectos I+D+i «Retos Investigación», Ref: PID2019-110487RB-C21, (2020 - 2024).

- Biomarcadores de Esclerosis Múltiple: RNA-Seq de células únicas en líquido cefaloraquídeo e integración de datos de GWAS internacional. PROYECTO, J.A.- Retos de la sociedad andaluza, Ref: P18-RT-2623, (2020 - 2023).

- Red Española de Esclerosis Múltiple (REEM). PROYECTO, PN2016 - REDES TEMATICAS INV. COOPERATIVA, Ref: RD16/0015/0016, (2018 - 2020).

PUBLICACIONES ÚLTIMOS 5 AÑOS

-Isabel de Rojas;  César Martin-Montero;  Maria Fedetz;  Adela González-Jiménez;  Fuencisla Matesanz;  Elena Urcelay; Laura Espino-Paisán, Polymorphisms in ARNTL/BMAL1 and CLOCK Are Not Associated with Multiple Sclerosis in Spanish Population, Biology, 2022, Vol. 11: 141710-1417, ARTÍCULO, Id:905272

-González-Jiménez, A.; López-Cotarelo, P.; Agudo-Jiménez, T.; Casanova, I.; Silanes, C.L.d.; Martín-Requero, Á.; Matesanz, F.; Urcelay, E.; Espino-Paisán, L., Impact of Multiple Sclerosis Risk Polymorphism rs7665090 on MANBA Activity, Lysosomal Endocytosis, and Lymphocyte Activation, International Journal of Molecular Sciences, 2022, Vol. 23: 15-8116, ARTÍCULO, Id:903391

-Antonio Alcina; Maria Fedetz; Isabel Vidal-Cobo; Eduardo Andrés-León; Maria-Isabel García-Sánchez; Alicia Barroso-Del-Jesus; Sara Eichau; Elia Gil-Varea; Luisa-Maria Villar; Albert Saiz; Laura Leyva; Koen Vandenbroeck; David Otaegui; Guillermo Izquierdo; Manuel Comabella; Elena Urcelay; Fuencisla Matesanz, Identification of the genetic mechanism that associates L3MBTL3 to multiple sclerosis, Human Molecular Genetics, 2022, Vol. 31: 2155-2163, ARTÍCULO, Id:887580

-Gil-Varea, E.; Spataro, N.; Villar, L.M.; Tejeda-Velarde, A.; Midaglia, L.; Matesanz, F.; Malhotra, S.; Eixarch, H.; Patsopoulos, N.; Fernández, Ó.; Fernández, Ó.; Oliver-Martos, B.; Saiz, A.; Llufriu, S.; Ramió-Torrentà, L.; Ramió-Torrentà, L.; Quintana, E.; Izquierdo, G.; Alcina, A.; Bosch, E.; Navarro, A.; Montalban, X.; Montalban, X.; Comabella, M.; Comabella, M., Targeted resequencing reveals rare variants enrichment in multiple sclerosis susceptibility genes, Human Mutation, 2020, Vol. 41: 1308-1320, ARTÍCULO, Id:822307

-Gil-Varea E; Fedetz M; Eixarch H; Spataro N; Villar LM; Urcelay E; Saiz A; Fernández Ó; Leyva L; Ramió-Torrentà L; Vandenbroeck K; Otaegui D; Castillo-Triviño T; Izquierdo G; Malhotra S; Bosch E; Navarro A; Alcina A; Montalban X; Matesanz F; Comabella M., A New Risk Variant for Multiple Sclerosis at 11q23.3 Locus Is Associated with Expansion of CXCR5+ Circulating Regulatory T Cells, Journal of Clinical Medicine, 2020, Vol. 9: 6253-625, ARTÍCULO, Id:819279

-Gómez-Fernández P; Lopez de Lapuente Portilla A; Astobiza I; Mena J; Urtasun A; Altmann V; Matesanz F; Otaegui D; Urcelay E; Antigüedad A; Malhotra S; Montalban X; Castillo-Triviño T; Espino-Paisán L; Aktas O; Buttmann M; Chan A; Fontaine B; Gourraud PA; Hecker M; Hoffjan S; Kubisch C; Kümpfel T; Luessi F; Zettl UK; Zipp F; Alloza I; Comabella M; Lill CM; Vandenbroeck K., The Rare IL22RA2 Signal Peptide Coding Variant rs28385692 Decreases Secretion of IL-22BP Isoform-1, -2 and -3 and Is Associated with Risk for Multiple Sclerosis., Cells, 2020, Vol. 9: 1751-175, ARTÍCULO, Id:819277

-Dominguez-Mozo, M.I.; Perez-Perez, S.; Villar, L.M.; Oliver-Martos, B.; Villarrubia, N.; Matesanz, F.; Costa-Frossard, L.; Pinto-Medel, M.J.; García-Sánchez, M.I.; Ortega-Madueño, I.; Lopez-Lozano, L.; Garcia-Martinez, A.; Izquierdo, G.; Fernández, Ó.; Álvarez-Cermeño, J.C.; Arroyo, R.; Alvarez-Lafuente, R., Predictive factors and early biomarkers of response in multiple sclerosis patients treated with natalizumab, Scientific Reports, 2020, Vol. 10: 1-14244, ARTÍCULO, Id:815823

-Malhotra, S.; Costa, C.; Eixarch, H.; Keller, C.W.; Amman, L.; Martínez-Banaclocha, H.; Midaglia, L.; Sarró, E.; Machín-Díaz, I.; Villar, L.M.; Triviño, J.C.; Oliver-Martos, B.; Parladé, L.N.; Calvo-Barreiro, L.; Matesanz, F.; Vandenbroeck, K.; Urcelay, E.; Martínez-Ginés, M.L.; Tejeda-Velarde, A.; Fissolo, N.; Castilló, J.; Sanchez, A.; Robertson, A.A.B.; Clemente, D.; Prinz, M.; Pelegrin, P.; Lünemann, J.D.; Espejo, C.; Montalban, X.; Comabella, M., NLRP3 inflammasome as prognostic factor and therapeutic target in primary progressive multiple sclerosis patients, Brain, a journal of neurology, 2020, Vol. 143: 1414-1430, ARTÍCULO, Id:807041

-Vilariño-Güell, C.; Zimprich, A.; Martinelli-Boneschi, F.; Herculano, B.; Wang, Z.; Matesanz, F.; Urcelay, E.; Vandenbroeck, K.; Leyva, L.; Gris, D.; Massaad, C.; Quandt, J.A.; Traboulsee, A.L.; Encarnacion, M.; Bernales, C.Q.; Follett, J.; Yee, I.M.; Criscuoli, M.G.; Deutschländer, A.; Reinthaler, E.M.; Zrzavy, T.; Mascia, E.; Zauli, A.; Esposito, F.; Alcina, A.; Izquierdo, G.; Espino-Paisán, L.; Mena, J.; Antigüedad, A.; Urbaneja-Romero, P.; Ortega-Pinazo, J.; Song, W.; Sadovnick, A.D., Exome sequencing in multiple sclerosis families identifies 12 candidate genes and nominates biological pathways for the genesis of disease, PLoS Genetics, 2019, Vol. 15: , ARTÍCULO, Id:766650

-Pérez-Núñez, I.; Karaky, M.; Fedetz, M.; Barrionuevo, C.; Izquierdo, G.; Matesanz, F.; Alcina, A., Splice-site variant in ACSL5: a marker promoting opposing effect on cell viability and protein expression, European Journal of Human Genetics, 2019, Vol. : , ARTÍCULO, Id:763391

-Karaky, M.; Fedetz, M.; Potenciano, V.; Andrés-León, E.; Codina, A.E.; Barrionuevo, C.; Alcina, A.; Matesanz, F., SP140 regulates the expression of immune-related genes associated with multiple sclerosis and other autoimmune diseases by NF-κB inhibition, Human Molecular Genetics, 2018, Vol. 27: 4012-4023, ARTÍCULO, Id:735380

-Gil-Varea, E.; Urcelay, E.; Vilariño-Güell, C.; Costa, C.; Midaglia, L.; Matesanz, F.; Rodríguez-Antigüedad, A.; Oksenberg, J.; Espino-Paisan, L.; Dessa Sadovnick, A.; Saiz, A.; Villar, L.M.; García-Merino, J.A.; Ramió-Torrentà, L.; Triviño, J.C.; Quintana, E.; Robles, R.; Sánchez-López, A.; Arroyo, R.; Alvarez-Cermeño, J.C.; Vidal-Jordana, A.; Malhotra, S.; Fissolo, N.; Montalban, X.; Comabella, M., Exome sequencing study in patients with multiple sclerosis reveals variants associated with disease course 06 Biological Sciences 0604 Genetics 11 Medical and Health Sciences 1109 Neurosciences, Journal of Neuroinflammation, 2018, Vol. 15: 1-265, ARTÍCULO, Id:734143

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