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LINEAS DE INVESTIGACIÓN
BASES GENÉTICAS DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES
El interés de nuestro grupo de investigación se centra fundamentalmente en el estudio de las bases genéticas que predisponen al desarrollo de las denominadas 'enfermedades autoinmunes'. Este tipo de patologías están caracterizadas por una pérdida de tolerancia hacia los tejidos propios del organismo, como consecuencia de una activación anómala de los linfocitos T y B. Esto conlleva una respuesta exacerbada y crónica por parte del sistema inmunológico que disminuye drásticamente la calidad de vida de las personas que las padecen. Aunque estas enfermedades son consideradas raras de forma individual, en conjunto los procesos de autoinmunidad afectan aproximadamente a un 5% de la población en países occidentales. No obstante, y a pesar de la alta morbilidad y mortalidad que muestran debido a su naturaleza potencialmente grave y crónica, las causas de las enfermedades autoinmunes están lejos de ser conocidas en su totalidad.
En este sentido, nuestro grupo de investigación lleva décadas tratando de dilucidar las variantes genéticas involucradas en el desarrollo de diversas enfermedades autoinmunes sistémicas, tales como la esclerodermia, la arteritis de células gigantes y la artritis reumatoide, entre otras. Durante los últimos años hemos conseguido contribuir de forma considerable al conocimiento actual de la etiología de dichas patologías. De forma notable nuestro grupo lideró el primer estudio de asociación de genoma completo (GWAS) en esclerodermia (Radstake et al. Nat Genet. 2010), dónde identificamos que los genes HLA, IRF5, STAT4 y CD217 como los principales responsables del desarrollo de la esclerodermia. Este estudio genes el cual fue la base para una serie de estudios posteriores que nos situaron como referentes a nivel internacional en la investigación de las bases genéticas de esta enfermedad. Entre ellos cabe destacar el primer Immunochip (una plataforma mediante la cual se pueden analizar 200.000 variantes de genes involucrados en la respuesta inmunológica y asociados a diversas enfermedades autoinmunes) realizado en esta enfermedad y que permitió la identificación de nuevos genes de susceptibilidad a esclerodermia como ATG5 (un gen implicado en autofagia), DNASE1L3 (que codifica una proteína secretada por macrófagos y encargada de la fragmentación del ADN durante procesos apoptóticos) y el gen de la interleukina IL-12 (Mayes et al. Am J Hum Genet. 2014). Estos hallazgos nos han permitido conocer que el sistema inmunológico innato y adquirido es una de las vías principales alteradas en la escleroderma o esclerosis sistémica. (Bossini-Castillo et al, J Autoimmun, 2015).
De igual forma, también hemos contribuido mediante colaboraciones con consorcios internacionales, las cuales han dado lugar a resultados de alto impacto, en el estudio de la genéticas de la artritis reumatoide (Eyre S, Nat Genet. 2012; Okada Y, Nature, 2014; Lenz, Nat Genet 2015), lupus ( Bentham J, Nat Genet, 2015) y espondilitis anquilosante ( IGAS, Nat Genet, 2013; Cortes A, Nat Commun, 2015))
Actualmente, nuestro grupo de investigación lidera dos fascinantes estudios del genéticos a gran escala en el que participan un gran número de países europeos y norteamericanos. El primero de los proyectos tiene como objetivo descifra las bases genéticas de la arteritis de células gigantes, una vasculitis sistémica que puede presentar complicaciones muy graves como ceguera o ictus, mediante estudio genéticos a gran escala. Fruto de esta colaboración, hemos publicado el primer Immunochip en esta arteritis (Carmona et al. Am J Hum Genet. 2015), dónde se realizó un análisis exhaustivo de la región del complejo principal de histocompatibilidad y se evaluó su implicación en la predisposición a padecer arteritis de células gigantes a nivel de aminoácidos usando una metodología bioinformática muy novedosa. Señalar que estamos finalizando un estudio internacional consistente en el primer estudio del genoma completo -GWAS- en la arteritis de células gigantes, cuyos resultados esperamos suponga un salto cualitativo enorme en el conocimiento de las bases genéticas de esta vasculitis. El segundo gran proyecto en el que estamos involucrados tiene como fin realizar un GWAS es esclerosis sistémica que incluye alrededor de 10.000 pacientes y que sin lugar a dudas nos va a permitir conoce de forma exhaustiva los gens relacionados no solo con la enfermedad sino fundamentalmente con las formas clínicas más severas de esta.
Con objeto de continuar arrojando luz sobre la etiología de las enfermedades autoinmunes, nuestros próximos objetivos son realizar estudios de secuenciación usando técnicas de nueva generación, analizar el posible papel regulador de la expresión génica de las variantes de riesgo descritas mediante análisis de eQTLs y fenotipos celulares, e integrar ambas aproximaciones (datos genómicos y datos de expresión) para tratar de establecer el posible papel funcional de los genes de riesgo en el desarrollo de los procesos autoinmunes. Para ello, nuestro laboratorio cuenta con potentes servidores que permiten realizar análisis bioinformáticos con una elevada carga computacional. Consideramos que nuestros estudios serán determinantes a medio plazo en el desarrollo de marcadores de diagnóstico y pronóstico, así como en la identificación de nuevas dianas terapéuticas que permitan un mejor tratamiento de estas graves enfermedades.
ORGANISMOS FINANCIADORES ÚLTIMOS 5 AÑOS
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- Identification of the Molecular Mechanisms of non-response to Treatments, Relapses and
Remission in Autoimmune, Inflammatory, and Allergic Conditions. PROYECTO, H2020-JTI-IMI2-2018-14-two-stage - H2020-JTI-IMI2-2018-14-two-stage, Ref: 831434, (2019 - 2026).
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