LINEAS DE INVESTIGACIÓN

Resumen

El proceso estrechamente regulado del splicing alternativo del RNA mensajero precursor (pre-mRNA) es un mecanismo clave para aumentar el número y la complejidad de las proteínas codificadas por el genoma. Los resultados de los análisis de expresión génica basados en la secuenciación masiva sugieren que más del 90% de los genes humanos multiexónicos se encuentran regulados por splicing alternativo. Cambios en la regulación en cis o en trans de este proceso pueden provocar múltiples patologías como consecuencia de un procesamiento aberrante del pre-mRNA, lo que subraya la importancia fundamental de este proceso de regulación de la expresión génica. Los datos experimentales generados durante los últimos años establecen que la transcripción y el splicing están acoplados física y funcionalmente y que este acoplamiento puede ser un aspecto esencial de la regulación del splicing constitutivo y alternativo. Recientes avances en la comprensión de la regulación de la transcripción y del splicing han descubierto la existencia de múltiples interacciones entre los componentes de ambos tipos de maquinarias. Estas interacciones ayudan a explicar el acoplamiento funcional de la transcripción mediada por la RNA polimerasa II y el splicing alternativo del pre-mRNA para una eficiente regulación molecular de la expresión génica.

A pesar de numerosos esfuerzos, siguen siendo numerosas las preguntas sobre la importancia funcional y el impacto global de este acoplamiento en la homeostasis celular y en el organismo, así como sus mecanismos subyacentes. Además de estudiar los eventos moleculares que gobiernan las interacciones entre las maquinarias de la transcripción y el splicing, queremos ir más allá y proporcionar nuevos conocimientos sobre los mecanismos moleculares que actúan en situaciones patológicas. Nuestra investigación pretende dilucidar los mecanismos de transcripción y regulación del procesamiento del pre-RNA, lo cual puede proporcionar nuevos e importantes conocimientos de los eventos moleculares que conducen a trastornos neurológicos y linfoproliferativos. También queremos identificar y caracterizar los componentes celulares de estas importantes vías que deben servir para establecer las bases de la comprensión de sus funciones. Es muy probable que a medida que esto se logra también aprendamos importantes lecciones sobre los mecanismos de regulación de la transcripción y el splicing alternativo de los genes celulares.

1. Regulación de la transcripción y el splicing alternativo en el sistema nervioso

Estudiamos la función de una familia de factores que intervienen en transcripción y splicing y que contienen repeticiones en tándem de dominios WW y FF en neurogénesis, así como el mecanismo molecular por los que estos factores pueden afectar la transcripción y el splicing alternativo de importantes genes que pueden contribuir a trastornos neurológicos.

2. Regulación de la transcripción y el splicing alternativo en el cáncer

Estudiamos la relación existente entre la regulación de la transcripción y el splicing alternativo de importantes factores del spliceosoma y el desarrollo de neoplasias hematológicas. Además estamos iniciando nuevos proyectos para estudiar la regulación del procesamiento del pre-mRNA en la reparación del DNA, que es un proceso esencial para mantener la integridad del genoma, con el fin de obtener nuevos conocimientos sobre el mecanismo de la transformación neoplásica.

3. Regulación de la transcripción y el splicing alternativo en células vivas

Llevamos a cabo estudios de la organización espacial y la dinámica de la transcripción y procesamiento del pre-mRNA en el compartimentado núcleo eucariota, que son fundamentales para entender cómo se ejerce la regulación de la expresión génica en la célula.

ORGANISMOS FINANCIADORES ÚLTIMOS 5 AÑOS

- PRPF40B: un regulador epigenético en la enfermedad de Huntington. PROYECTO, J.A.- Retos de la sociedad andaluza 2020, Ref: P20_01269, (2021 - 2023).

- PAPEL DE PRPF40B EN SISTEMA NERVIOSO Y EN LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON. PROYECTO, PN2020 - PROY I+D GENERACION CONOC. - SEGC, Ref: PID2020-118859GB-I00, (2021 - 2024).

- Efecto de la modificación m6A del RNA del SARS-CoV-2 en su ciclo biológico e infectividad. PROYECTO, JA-Proyectos de investigación SARS-COV-2 Andalucía, Ref: CV20-13423, (2020 - 2022).

- DEFINIENDO MECANISMOS DE ACOPLAMIENTO ENTRE TRANSCRIPCION Y SPLICING VINCULADOS A ENFERMEDADES DEGENERATIVAS. PROYECTO, PN2017 - PROY I+D+I - PRG. RETOS DE LA SOCIEDAD, Ref: BFU2017-89179-R, (2018 - 2020).

PUBLICACIONES ÚLTIMOS 5 AÑOS

-alonso Rodríguez-Caparrós; Shuizue Tani-ichi; Áurea Casal; Jennifer López-Ros; Carlos Suñé; Koichi Ikuta; Cristina Hernández-Munain, Interleukin-7 receptor signaling is crucial for enhancer-dependent TCR¿ germline transcription mediated through STAT5 recruitment, Frontiers in Immunology, 2022, Vol. 13: 943510, ARTÍCULO, Id:901383

-Rodríguez-Caparrós, A.; Álvarez-Santiago, J.; López-Castellanos, L.; Ruiz-Rodríguez, C.; Valle-Pastor, M.J.; López-Ros, J.; Angulo, Ú.; Andrés-León, E.; Suñé, C.; Hernández-Munain, C., Differently Regulated Gene-Specific Activity of Enhancers Located at the Boundary of Subtopologically Associated Domains: TCRα Enhancer, Journal of Immunology, 2022, Vol. 208: 910-928, ARTÍCULO, Id:888147

-Payán-Bravo, L.; Fontalva, S.; Peñate, X.; Cases, I.; Guerrero-Martínez, J.A.; Pareja-Sánchez, Y.; Odriozola-Gil, Y.; Lara, E.; Jimeno-González, S.; Suñé, C.; Muñoz-Centeno, M.C.; Reyes, J.C.; Chávez, S., Human prefoldin modulates co-transcriptional pre-mRNA splicing, Nucleic Acids Research, 2021, Vol. 49: 6267-6280, ARTÍCULO, Id:852208

-Alonso Rodríguez-Caparrós; Jesús Álvarez-Santiago; María Jesús del Valle-Pastor; Carlos Suñé; Jennifer López-Ros; Cristina Hernández-Munain, Regulation of T-cell Receptor Gene Expression by Three-Dimensional Locus Conformation and Enhancer Function, International Journal of Molecular Sciences, 2020, Vol. 21: 847822-8478, ARTÍCULO DE REVISIÓN, Id:827731

-Suñé-Pou, M.; Limeres, M.J.; Moreno-Castro, C.; Hernández-Munain, C.; Suñé-Negre, J.M.; Cuestas, M.L.; Suñé, C., Innovative Therapeutic and Delivery Approaches Using Nanotechnology to Correct Splicing Defects Underlying Disease, Front. Genet., 2020, Vol. 11: 731, ARTÍCULO DE REVISIÓN, Id:812280

-Prieto-Sánchez, S.; Moreno-Castro, C.; Hernández-Munain, C.; Suñé, C., Drosophila Prp40 localizes to the histone locus body and regulates gene transcription and development, Journal of Cell Science, 2020, Vol. 133: 7-jcs239509, ARTÍCULO, Id:806189

-Moreno-Castro, C.; Prieto-Sánchez, S.; Sánchez-Hernández, N.; Hernández-Munain, C.; Suñé, C., Role for the splicing factor TCERG1 in Cajal body integrity and snRNP assembly, Journal of Cell Science, 2019, Vol. 132: 22-jcs232728, ARTÍCULO, Id:780943

-Limeres, M.J.; Suñé-Pou, M.; Prieto-Sánchez, S.; Moreno-Castro, C.; Nusblat, A.D.; Hernández-Munain, C.; Castro, G.R.; Suñé, C.; Suñé-Negre, J.M.; Cuetsas, M.L., Development and characterization of an improved formulation of cholesteryl oleate-loaded cationic solid-lipid nanoparticles as an efficient non-viral gene delivery system, Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 2019, Vol. 184: 110533, ARTÍCULO, Id:780138

-Suñé-Pou, M.; Limeres, M.J.; Nofrerias, I.; Nardi-Ricart, A.; Prieto-Sánchez, S.; El-Yousfi, Y.; Pérez-Lozano, P.; García-Montoya, E.; Miñarro-Carmona, M.; Ticó, J.R.; Hernández-Munain, C.; Suñé, C.; Suñé-Negre, J.M., Improved synthesis and characterization of cholesteryl oleate-loaded cationic solid lipid nanoparticles with high transfection efficiency for gene therapy applications, Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 2019, Vol. 180: 159-167, ARTÍCULO, Id:763123

-Marine Pons; Silvia Prieto; Laetitia Miguel; Thierry Frebourg; Dominique Campion; Carlos Suñé; Magalie Lecourtois, Identification of TCERG1 as a new genetic modulator of TDP-43 production in Drosophila, Acta neuropathologica communications, 2018, Vol. 6: 138-, ARTÍCULO, Id:733070

-Suñé-Pou, M.; Prieto-Sánchez, S.; El Yousfi, Y.; Boyero-Corral, S.; Nardi-Ricart, A.; Nofrerias-Roig, I.; Pérez-Lozano, P.; García-Montoya, E.; Miñarro-Carmona, M.; Ticó, J.R.; Suñé-Negre, J.M.; Hernández-Munain C; Suñé, C., Cholesteryl oleate-loaded cationic solid lipid nanoparticles as carriers for efficient gene-silencing therapy, International journal of nanomedicine, 2018, Vol. 13: 3223-3233, ARTÍCULO, Id:727236

TESIS DOCTORALES ÚLTIMOS 5 AÑOS