LINEAS DE INVESTIGACIÓN

REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA A LARGAS DISTANCIAS POR ENHANCERS DURANTE EL DESARROLLO DE LOS LINFOCITOS T

El objetivo final de nuestra investigación es contribuir al entendimiento de las bases moleculares para el establecimiento de los programas específicos de la diferenciación de linfocitos T, a través de la regulación de la activación y silenciamiento de la expresión génica. Los linfocitos son los únicos tipos celulares que tienen una información genética diferente en el núcleo, como resultado de un proceso denominado recombinación V(D)J. Este proceso es responsable del reordenamiento de segmentos génicos dispersos en el genoma en los genes de las inmunoglobulinas y los receptores de linfocitos T (TCR) que ocurre durante el desarrollo de los linfocitos para dar lugar a la diversidad de receptores antigénicos. De hecho, la inmunidad adaptativa en vertebrados depende de la expresión de estos receptores específicos de antígeno, lo cual nos permite reconocer y generar protección frente a un universo prácticamente ilimitado de patógenos. La recombinación V(D)J está controlada de forma muy precisa por los enhancers de una forma dependiente del tipo celular y del momento del desarrollo, siendo estos elementos reguladores los responsables de los cambios críticos en la arquitectura y de la estructura de la cromatina que ocurren en estos genes durante diferentes momentos del desarrollo celular. Nuestro laboratorio está interesado en estudiar los mecanismos moleculares involucrados en la función de dichos enhancers de los genes del TCR durante el desarrollo de los linfocitos T. El conocimiento derivado de estas investigaciones nos permitirán entender cómo los enhancers regulan la expresión de los genes del TCR a través de la transcripción y recombinación V(D)J, tanto en condiciones normales como en aquellas situaciones en las que la su desregulación da lugar a translocaciones génicas aberrantes que derivan en transformación leucémica. Además nuestro grupo colabora con otros grupos nacionales e internacionales interesados en transcripción, procesamiento del ARN y el uso de nanopartículas para la introducción de ácidos nucleicos en células y animales. Más recientemente, nuestro laboratorio está implicado en un proyecto para la caracterización del repertorio de los TCR?? públicos presentes en las células T CD8+ memoria de pacientes mayores y convalecientes de COVID-19. Esta información ayudará a identificar dichos TCR?? públicos, compartidos entre los distintos individuos, y podrá ser usada para el desarrollo de nuevas terapias contra esta enfermedad basada en la respuesta de los linfocitos T.

Representación esquemática del proceso de recombinación V(D)J en un gen modelo de una cadena de receptor de antígeno. Los segmentos V (verdes), D (amarillos) y J (rosas) se ensamblan según se indican con las líneas azules dando lugar a una nueva configuración génica. En verde claro se representa la región constante C que codifica por la región de anclaje de la cadena a la membrana celular. El enhancer se representa como un círculo rojo. Figura tomada de Alonso Rodríguez-Caparrós et al. (2020) Int J Mol Sci 21:8478.

ORGANISMOS FINANCIADORES ÚLTIMOS 5 AÑOS

- Mecanismos de señalización para el control de la transcripción por enhancers de los genes de las cadenas alfa y delta del receptor de linfocitos T durante el desarrollo. PROYECTO, PN2021 - PROY I+D GENERACION CONOC. - PID, Ref: PID2021-128720NB-I00, (2022 - 2025).

- TCRab públicos en covid-19 y regulación de su expresión. PROYECTO, J.A.- Retos de la sociedad andaluza 2020, Ref: P20_01271, (2021 - 2023).

- EVALUACION DE LA RESPUESTA Y REPERTORIO TCRalfa/beta DE CELULAS CD8+ MEMORIA FRENTE A. PROYECTO, INTRAMURAL-PROYECTOS INTRAMURALES (09), Ref: CSIC-COV19-114, (2020 - 2021).

- CONTROL TRANSCRIPCIONAL A LARGAS DISTANCIAS POR ENHANCERS: LOCUS TCRA/TCRD. PROYECTO, PN2016 - PROY I+D - S. E. G. C. - P. EXCELENCIA, Ref: BFU2016-79699-P, (2016 - 2019).

PUBLICACIONES ÚLTIMOS 5 AÑOS

-alonso Rodríguez-Caparrós; Shuizue Tani-ichi; Áurea Casal; Jennifer López-Ros; Carlos Suñé; Koichi Ikuta; Cristina Hernández-Munain, Interleukin-7 receptor signaling is crucial for enhancer-dependent TCR¿ germline transcription mediated through STAT5 recruitment, Frontiers in Immunology, 2022, Vol. 13: 943510, ARTÍCULO, Id:901383

-Rodríguez-Caparrós, A.; Álvarez-Santiago, J.; López-Castellanos, L.; Ruiz-Rodríguez, C.; Valle-Pastor, M.J.; López-Ros, J.; Angulo, Ú.; Andrés-León, E.; Suñé, C.; Hernández-Munain, C., Differently Regulated Gene-Specific Activity of Enhancers Located at the Boundary of Subtopologically Associated Domains: TCRα Enhancer, Journal of Immunology, 2022, Vol. 208: 910-928, ARTÍCULO, Id:888147

-Alonso Rodríguez-Caparrós; Jesús Álvarez-Santiago; María Jesús del Valle-Pastor; Carlos Suñé; Jennifer López-Ros; Cristina Hernández-Munain, Regulation of T-cell Receptor Gene Expression by Three-Dimensional Locus Conformation and Enhancer Function, International Journal of Molecular Sciences, 2020, Vol. 21: 847822-8478, ARTÍCULO DE REVISIÓN, Id:827731

-Suñé-Pou, M.; Limeres, M.J.; Moreno-Castro, C.; Hernández-Munain, C.; Suñé-Negre, J.M.; Cuestas, M.L.; Suñé, C., Innovative Therapeutic and Delivery Approaches Using Nanotechnology to Correct Splicing Defects Underlying Disease, Front. Genet., 2020, Vol. 11: 731, ARTÍCULO DE REVISIÓN, Id:812280

-Prieto-Sánchez, S.; Moreno-Castro, C.; Hernández-Munain, C.; Suñé, C., Drosophila Prp40 localizes to the histone locus body and regulates gene transcription and development, Journal of Cell Science, 2020, Vol. 133: 7-jcs239509, ARTÍCULO, Id:806189

-Moreno-Castro, C.; Prieto-Sánchez, S.; Sánchez-Hernández, N.; Hernández-Munain, C.; Suñé, C., Role for the splicing factor TCERG1 in Cajal body integrity and snRNP assembly, Journal of Cell Science, 2019, Vol. 132: 22-jcs232728, ARTÍCULO, Id:780943

-Limeres, M.J.; Suñé-Pou, M.; Prieto-Sánchez, S.; Moreno-Castro, C.; Nusblat, A.D.; Hernández-Munain, C.; Castro, G.R.; Suñé, C.; Suñé-Negre, J.M.; Cuetsas, M.L., Development and characterization of an improved formulation of cholesteryl oleate-loaded cationic solid-lipid nanoparticles as an efficient non-viral gene delivery system, Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 2019, Vol. 184: 110533, ARTÍCULO, Id:780138

-Suñé-Pou, M.; Limeres, M.J.; Nofrerias, I.; Nardi-Ricart, A.; Prieto-Sánchez, S.; El-Yousfi, Y.; Pérez-Lozano, P.; García-Montoya, E.; Miñarro-Carmona, M.; Ticó, J.R.; Hernández-Munain, C.; Suñé, C.; Suñé-Negre, J.M., Improved synthesis and characterization of cholesteryl oleate-loaded cationic solid lipid nanoparticles with high transfection efficiency for gene therapy applications, Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 2019, Vol. 180: 159-167, ARTÍCULO, Id:763123

-Rodríguez-Caparrós, A.; García, V.; Casal, Á.; López-Ros, J.; García-Mariscal, A.; Tani-Ichi, S.; Ikuta, K.; Hernández-Munain, C., Notch Signaling Controls Transcription via the Recruitment of RUNX1 and MYB to Enhancers during T Cell Development, Journal of Immunology, 2019, Vol. 202: 2460-2472, ARTÍCULO, Id:763032

-Suñé-Pou, M.; Prieto-Sánchez, S.; El Yousfi, Y.; Boyero-Corral, S.; Nardi-Ricart, A.; Nofrerias-Roig, I.; Pérez-Lozano, P.; García-Montoya, E.; Miñarro-Carmona, M.; Ticó, J.R.; Suñé-Negre, J.M.; Hernández-Munain C; Suñé, C., Cholesteryl oleate-loaded cationic solid lipid nanoparticles as carriers for efficient gene-silencing therapy, International journal of nanomedicine, 2018, Vol. 13: 3223-3233, ARTÍCULO, Id:727236

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