La modulación selectiva vía PARP-1 del reclutamiento de HIF-1α a la cromatina durante hipoxia es requerida para la adaptación del tumor a las condiciones hipóxicas.
Juan Manuel Martí, Angel Garcia-Diaz, Daniel Delgado-Bellido, Francisco O'Valle, Ariannys González-Flores, Onintza Carlevaris, José Manuel Rodríguez-Vargas, Jean Christophe Amé, Françoise Dantzer, George L. King, Klaudia Dziedzic, Edurne Berra, E. de Álava, A.T. Amaral, Ester M.Hammond, F. Javier Oliver.
Redox Biology. Febrero 2021
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S22132317210003
RESUMEN
La adaptación a la hipoxia es controlada principalmente por los factores de transcripción HIF (factores inducibles por hipoxia). El aumento de expresión/actividad de HIF-1α se asocia a una peor prognosis en pacientes oncológicos. Los inhibidores de PARP-1 se han aprobado para su uso en pacientes con tumores de ovario y mama BRCA mutados. Estos inhibidores también han mostrado capacidad para regular la respuesta a hipoxia; Por ello, su uso podría verse ampliado.
En el presente trabajo integramos el estudio molecular, de biología celular, análisis del genoma vía chIP-Seq y muestras de pacientes. Con todo ello, dilucidamos el nivel de control que PARP-1 ejerce sobre la expresión génica inducida por HIF-1α
Fig:Durante la hipoxia, la producción de ROS genera una activación de PARP-1. Esta proteína interacciona con el C-ter de HIF-1α, causando su modificación postraduccional con poli(ADP-ribosa). Esta modificación afecta a HIF-1a induciendo su acumulación. A continuación, HIF-1α se une a los promotores de sus genes diana, induciendo la expresión de los genes de respuesta a la hipoxia. Todo ello permite la correcta adaptación de la célula a la limitación de oxígeno. Por otro lado, cuando PARP-1 está inhibido o ausente, se observa una pérdida de estabilidad de HIF-1α. Ello reduce el reclutamiento de HIF-1α a sus promotores diana, causando una pérdida de expresión en los genes de respuesta a la hipoxia. Como consecuencia, se observa una deficiente adaptación celular a la limitación de oxígeno.
