LA INHIBICIÓN DE PARP SUPONE UN FRENO PARA LA SUPERVIVENCIA DEL GLIOBLASTOMA MULTIFORME MUTADO PARA PTEN

Majuelos-Melguizo J, Rodríguez MI, López-Jiménez L, Rodríguez-Vargas JM, Martí Martín-Consuegra J, Serrano-Sáenz S, Gavard J, Ruiz de Almodóvar JM and Oliver FJ.

El glioblastoma multiforme (GBM) es el tumor cerebral primario más común en adultos. Es tal su agresividad, que la esperanza de vida media de los pacientes es de sólo 14 meses.
En nuestro laboratorio, estamos interesados en el papel de la proteína poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) en el desarrollo tumoral. En concreto, PARP-1 es una proteína nuclear implicada en la reparación del ADN así como en la transcripción génica. En este estudio, hemos analizado el efecto de la inhibición de PARP (PARPi) en líneas celulares de GBM tanto wild type para el gen supresor de tumores PTEN, como mutadas para éste. En las líneas celulares mutadas para PTEN, PARPi disminuyó dramáticamente la reparación de ADN por recombinación homóloga, al mismo tiempo que inhibió a la proteína BUBR1, implicada en el punto de control de ciclo celular en mitosis. Esta situación provocó un aumento en la inestabilidad genómica y mitótica que en última instancia condujo a la muerte celular por catástrofe mitótica.

La amplificación de EGFR también es común en GBM. Para hacer más efectiva la terapia, combinamos el tratamiento con PARPi con un bloqueante de EGFR, el erlotinib, que promovió una fuerte inhibición de  ERK1/2 y que además, in vivo produjo un fuerte retraso en el crecimiento del tumor. En conclusión, PARPi afecta a la estabilidad genómica y mitótica del tumor, comprometiendo la viabilidad de las células de GBM mutadas para PTEN; además, el co-tratamiento con PARPi y erlotinib retardó la gliomagénesis in vivo.
Así, el efecto de PARPi se ve exacerbado en GBM mutado para PTEN, y más aún, su administración en combinación con el bloqueante de EGFR erlotinib afecta a las rutas de supervivencia y potencia aún más su efecto, lo cual podría abrir una ventana terapéutica al tratamiento de este tumor maligno.

 

 

 

PARP targeting counteracts gliomagenesis through induction of mitotic catastrophe and aggravation of deficiency in homologous recombination in PTEN-mutant glioma.

 

Oncotarget. 2015 Mar 10;6(7):4790-803.