Nueva perspectiva en el control de la expresión de la cadena TCRα en linfocitos T αβ maduros

Un equipo de investigadoras del Instituto de Parasitología y Biomedicina López-Neyra (IPBLN) ha demostrado que el enhancer del locus Tcra, Eα, está inhibido en linfocitos T αβ maduros. Este hallazgo implica la existencia de un mecanismo independiente de Eα en la activación de la transcripción del locus Tcra reordenado en linfocitos T maduros.

Eα es esencial para la formación de un nudo central de cromatina que dispara la activación del locus no reordenado y la recombinación Vα-Jα en timocitos CD4⁺CD8⁺. Una vez el locus Tcra ha reordenado, se asume que Eα sigue siendo esencial para la transcripción del locus Tcra reordenado y para la expresión de la cadena TCRα en etapas posteriores. Este estudio demuestra, sin embargo, que Eα se inactiva en timocitos CD4⁺, timocitos CD8⁺ y linfocitos T αβ maduros. Las conclusiones de este estudio se publican en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences USA (PNAS).

 

Las investigadoras Beatriz del Blanco y Úrsula Angulo, lideradas por Cristina Hernández-Munain, y con la colaboración de Michael S. Krangel de Duke University, han usado varias cepas de ratones modificados genéticamente para demostrar la inactivación de Eα en linfocitos T αβ maduros. La actividad de Eαfue medida mediante el análisis de la interacción física entre el enhancer y un promotor específico usando la técnica de captura de la conformación cromosomal y el análisis cuantitativo de los transcritos específicos tanto en el locus Tcra endógeno no reordenado como en un locus en el que Eα había sido introducido ectópicamente. La activación de los linfocitos T mediada por el TCRαβ/CD3 o su diferenciación a subpoblaciones T helper no son capaces de recuperar la actividad de Eα presente en timocitos, por lo que su inactivación es estable durante la homeostasis de los linfocitos T. Los resultados obtenidos se correlacionan con la pérdida de marcas de histonas relacionadas con la activación de la transcripción tanto en los promotores específicos como en el propio Eα, así como en la falta del reclutamiento de los factores de transcripción E2A y HEB. De hecho, la falta de unión de E2A constituye una característica común entre los enhanceosomas Eα inactivos ensamblados en timocitos CD4^-CD8^- y linfocitos T αβ.

Estos datos indican que la función principal de Eα es la activación de la transcripción germinal de los segmentos Vα y Jα germinales para permitir su reordenamiento en timocitos. Una vez el TCRαβ se expresa en la superficie de los timocitos, Eα se inactiva por la señalización mediada por el TCRαβ/CD3 asociada a la selección positiva, y ya no se necesita para la expresión del locus Tcra reordenado en etapas posteriores. Dado que la transcripción del locus Tcra no decae en linfocitos T αβ comparada con la presente en timocitos CD4⁺CD8⁺ preseleccionados cuando el enhancer está activo, estos datos implican la existencia de un mecanismo independiente de Eα para garantizar la transcripción del locus Tcra reordenado y la expresión de la cadena TCRα en linfocitos T maduros.

del Blanco B, Angulo Ú, Krangel MS, Hernández-Munain C. T cell receptor α enhancer is inactivated in αβ T lymphocytes. PNAS 2015; published ahead of print March 23, 2015, doi:10.1073/pnas.1406551112.