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Instituto de Parasitología y Biomedicina
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IMPACTO DE LAS ENFERMEDADES PROTOZOARIAS. ESTRATEGIAS EN EL DISEÑO RACIONAL DE FÁRMACOS.



Jefatura de grupo
    • Luis Miguel Ruiz Pérez     
        email: lmruiz (@ipb.csic.es)
        Tlf: 958181650



    Personal Investigador Postdoctoral
    • Victor Manuel Castillo Acosta     
    • Carlos Cordón Obras     
    • Rosario Díaz González     
    • Maria Belen Fernández López     
    • Guiomar Pérez Moreno     


    Personal Técnico/Administración
    • Cristina Bosch Navarrete     
    • Aurora Constán Gutiérrez     


    Personal Autorizado
    • Tania Expósito García     

     

    LINEAS DE INVESTIGACIÓN


     

    Identificación de nuevas dianas para el descubrimiento de fármacos frente a las enfermedades tropicales parasitarias.

     

    Nuestro laboratorio está interesado en explotar aspectos singulares del metabolismo de protozoos parásitos como dianas farmacológicas para el desarrollo de nuevos tratamientos. Parásitos del género Leishmania, Trypanosoma y Plasmodium son responsables de enfermedades humanas que tienen un gran impacto en la salud humana y en el crecimiento socioeconómico de los países en desarrollo. Hemos participado activamente en consorcios internacionales junto con la industria farmacéutica para implementar un enfoque multidisciplinario al descubrimiento de fármacos. Nuestro interés principal se centra en el metabolismo de nucleótidos habiendo identificado varias enzimas que realizan funciones esenciales en kinetoplástidos y apicomplejos. Es de destacar que muchos análogos de nucleósidos ya están siendo utilizados en el tratamiento de pacientes con cáncer o enfermedades virales. De particular interés es el metabolismo de las pirimidinas, donde varias enzimas son necesarias para la superviviencia del parásito. En este sentido, la inhibición de la biosíntesis de timidilato (dTMP) tiene un marcado efecto sobre la viabilidad. Hemos caracterizado varias enzimas que presenta características singulares y que están específicamente implicadas en la formación de dTTP (dUTPasa, timidina quinasa, timidilato quinasa) habiendo demostrado que su depleción da como resultado una disminución de los niveles de desoxitimidina trifosfato (dTTP) y la denominada muerte celular por falta de timina. En este proceso la relación de desoxiuridina trifosfato (dUTP) frente a dTTP tiene un papel crucial. Una alta relación dUTP/dTTP conduce a la incorporación errónea de uracilo en el DNA, la activación de las rutas de reparación del DNA, la fragmentación del material genético y finalmente la muerte celular. Estamos interesados en cómo todos estos procesos tienen lugar en protozoos parásitos. Además, estamos explorando las propiedades, función biológica y el potencial farmacológico de enzimas adicionales implicadas en el metabolismo de nucleótidos.









     

    Agentes que se unen carbohidratos para el tratamiento de enfermedades protozoarias.

     

    Otra área de interés es la utilización de agentes que se unen a carbohidratos como agentes anti-trypanosoma. Este es un nuevo enfoque basado en el uso de compuestos que se unen a glicanos de superficie del parásito y que conducen a la muerte celular. Un ejemplo de esta aproximación es la observación de que la pradimicina y sus derivados son agentes de unión a carbohidratos no peptídicos que interaccionan con los azucares de las glicoproteínas de superficie del parásito induciendo la lisis. Notablemente, la pradimicina S tiene buenas propiedades farmacéuticas y permite la curación de una forma aguda de enfermedad del sueño en ratones. Al inducir la resistencia in vitro, hemos establecido que la composición de los glicanos unidos a las glicoproteínas de superficie es crítica para el modo de acción de las pradimicinas y desempeñan un papel importante en la infectividad. Actualmente estamos explorando el potencial de esta clase de compuestos en el tratamiento de otras enfermedades parasitarias.









     

    Cribado fenotípico de alto rendimiento para el descubrimiento de nuevos fármacos antiprotozoarios.

     

    Colaboramos con varios grupos y con la Fundación MEDINA en el área del descubrimiento de fármacos a través del cribado fenotípico. MEDINA tiene una de las mayores colecciones del mundo de productos naturales microbianos. La colección contiene 190,000 cepas de hongos filamentosos, actinomicetos y bacterias, y ha contribuido de manera crucial a algunos de los descubrimientos de nuevos fármacos más importantes de las últimas décadas. Juntos hemos establecido una plataforma de cribado de alto rendimiento para el análisis de la colección. Como resultado de esta actividad se han identificado muchos compuestos novedosos con actividad antiparasitaria.









     

    Papel de la NTP pirofosfatasa humana DCTPP1 en la homoeostasis de nucleótidos.

     

    El mantenimiento de la homeostasis intracelular de nucleótidos requiere una precisa regulación de la síntesis y degradación de los precursores del DNA. Uno de los mecanismos de regulación implica actividades catabólicas que convierten los desoxinucleósidos trifosfato en su forma de monofosfato. Las células humanas poseen una α-NTP (nucleósido trifosfato) pirofosfatasa denominada DCTPP1 que está relacionada estructuralmente con las dUTPasas de Trypanosoma. Estamos realizando estudios para evaluar el papel de DCTPP1 en la composición de los "pools" de dNTPs y la estabilidad genética. Así, se ha establecido que DCTPP1 tiene un papel central en el mantenimiento de los niveles de dCTP y en el metabolismo de análogos de desoxicitidina, contribuyendo así a la preservación de la integridad del genoma y al modo de acción de análogos de nucleósidos utilizados en la terapia antitumoral.









     


    ORGANISMOS FINANCIADORES ÚLTIMOS 5 AÑOS

    - NUCLEOTIDO HIDROLASAS EN LA INFECCION POR TRYPANOSOMA. ELUCIDACION DE SU PAPEL EN LAS INTERACCIONES HUESPED-PARASITO. PROYECTO, PN2022 - PROY I+D GENERACION CONOC. - PID, Ref: PID2022-142971OB-I00, (2023 - 2026).

    - Repurposing human kinase inhibitor chemotypes for Neglected Tropical Diseases. PROYECTO, Allergy and Infectious Diseases Research - NIH (EEUU), Ref: 2R01AI114685 (SUBAWARD NUMBER, (2021 - 2026).

    - Implantación de una plataforma de cribado de alto rendimiento para el descubrimiento de nuevos compuestos anti-SARS-CoV-2.. PROYECTO, INTRAMURAL - PROYECTOS INTRAMURALES(09), Ref: CSIC-COV19-171, (2020 - 2021).

    - PAPEL DE LAS NUCLEOTIDOHIDROLASAS EN LA PRESERVACION DE LA INTEGRIDAD GENOMICA EN TRYPANOSOMA BRUCEI. PROYECTO, PN2019 - Proyectos I+D+i «Retos Investigación», Ref: PID2019-109623RB-I00, (2020 - 2023).

    - Implicaciones de las nucleótido hidrolasas DCTPP1 y dUTPasa en estabilidad genómica y función mitocondrial: evaluacióndel potencial terapéutico.. PROYECTO, J.A.- Retos de la sociedad andaluza, Ref: P18-RT-4870, (2020 - 2023).

    - Red de investigación colaborativa en enfermedades tropicales RICET. PROYECTO, PN2016 - REDES TEMATICAS INV. COOPERATIVA, Ref: RD16/0027/0014, (2017 - 2021).

    - MANTENIMIENTO DE LA HOMEOSTASIS DE NUCLEOTIDOS Y DE LA INTEGRIDAD GENOMICA EN TRYPANOSOMA BRUCEI. PROYECTO, PN2016 - PROY I+D+I - PRG. RETOS DE LA SOCIEDAD, Ref: SAF2016-79957-R, (2016 - 2020).

     

     

    PUBLICACIONES ÚLTIMOS 5 AÑOS

    -Frederick Boye Annang; Guiomar Pérez-Moreno; Cristina Bosch-Navarrete; Victor González-Menéndez; Jesús Martín; Thomas A. Mackenzie; Maria C. Ramos; Luis M. Ruiz-Pérez; Olga Genilloud; Dolores González-Pacanowska; Francisca Vicente; Fernando Reyes, Antiparasitic Meroterpenoids Isolated from Memnoniella dichroa CF-080171, Pharmaceutics, 2023, Vol. 15: 2-492, ARTÍCULO, Id:919250

    -Vidal, A.E.; Yagüe-Capilla, M.; Martínez-Arribas, B.; García-Caballero, D.; Ruiz-Pérez, L.M.; González-Pacanowska, D., Inosine triphosphate pyrophosphatase from Trypanosoma brucei cleanses cytosolic pools from deaminated nucleotides, Scientific Reports, 2022, Vol. 12: 1-6408, ARTÍCULO, Id:893829

    -Annang, F.; Pérez-Moreno, G.; Díaz, C.; González-Menéndez, V.; de Pedro Montejo, N.; del Palacio, J.P.; Sánchez, P.; Tanghe, S.; Rodriguez, A.; Pérez-Victoria, I.; Cantizani, J.; Ruiz-Pérez, L.M.; Genilloud, O.; Reyes, F.; Vicente, F.; González-Pacanowska, D., Preclinical evaluation of strasseriolides A–D, potent antiplasmodial macrolides isolated from Strasseria geniculata CF-247,251, Malaria Journal, 2021, Vol. 20: 1-457, ARTÍCULO, Id:867755

    -Klug, D.M.; Mavrogiannaki, E.M.; Forbes, K.C.; Silva, L.; Diaz-Gonzalez, R.; Pérez-Moreno, G.; Ceballos-Pérez, G.; Garcia-Hernández, R.; Bosch-Navarrete, C.; Cordón-Obras, C.; Gómez-Liñán, C.; Saura, A.; Momper, J.D.; Martinez-Martinez, M.S.; Manzano, P.; Syed, A.; El-Sakkary, N.; Caffrey, C.R.; Gamarro, F.; Ruiz-Perez, L.M.; Gonzalez Pacanowska, D.; Ferrins, L.; Navarro, M.; Pollastri, M.P., Lead Optimization of 3,5-Disubstituted-7-Azaindoles for the Treatment of Human African Trypanosomiasis, Journal of Medicinal Chemistry, 2021, Vol. 64: 9404-9430, ARTÍCULO, Id:852597

    -Yagüe-Capilla, M.; Castillo-Acosta, V.M.; Bosch-Navarrete, C.; Ruiz-Pérez, L.M.; González-Pacanowska, D., A Mitochondrial Orthologue of the dNTP Triphosphohydrolase SAMHD1 Is Essential and Controls Pyrimidine Homeostasis in Trypanosoma brucei, ACS Infectious Diseases, 2021, Vol. 7: 318-332, ARTÍCULO, Id:843857

    -Dana M. Klug; Rosario Diaz-Gonzalez; Travis J. DeLano; Eftychia M. Mavrogiannaki; Melissa J. Buske; Raeann M. Dalton; John K. Fisher; Katherine M. Schneider; Vivian Hilborne; Melanie G. Fritsche; , Quillon J. Simpson; Westley F. Tear; William G. Devine; Guiomar Pérez-Moreno; Gloria Ceballos-Pérez; Raquel García-Hernández; Cristina Bosch-Navarrete; Luis Miguel Ruiz-Pérez; Francisco Gamarro; Dolores González-Pacanowska; Maria Santos Martinez-Martinez; Pilar Manzano-Chinchon; Miguel Navarro; Michael P. Pollastri; Lori Ferrins., Structure-property studies of an imidazoquinoline chemotype with antitrypanosomal activity, RSC Medicinal Chemistry, 2020, Vol. 11: 950-959, ARTÍCULO, Id:840926

    -Annang, F.; Perez-Moreno, G.; Gonzalez-Menendez, V.; Lacret, R.; Perez-Victoria, I.; Martín, J.; Cantizani, J.; de Pedro, N.; Choquesillo-Lazarte, D.; Ruiz-Perez, L.M.; Gonzalez-Pacanowska, D.; Genilloud, O.; Vicente, F.; Reyes, F., Strasseriolides A−D, A Family of Antiplasmodial Macrolides Isolated from the Fungus Strasseria geniculata CF-247251, Organic Letters, 2020, Vol. 22: 6709-6713, ARTÍCULO, Id:815952

    -Martínez-Arribas, B.; Requena, C.E.; Pérez-Moreno, G.; Ruíz-Pérez, L.M.; Vidal, A.E.; González-Pacanowska, D., DCTPP1 prevents a mutator phenotype through the modulation of dCTP, dTTP and dUTP pools, Cellular and Molecular Life Sciences, 2020, Vol. 77: 1645-1660, ARTÍCULO, Id:804605

    -Klug, D.M.; Tschiegg, L.; Diaz, R.; Rojas-Barros, D.; Perez-Moreno, G.; Ceballos, G.; García-Hernández, R.; Martinez-Martinez, M.S.; Manzano, P.; Ruiz, L.M.; Caffrey, C.R.; Gamarro, F.; Pacanowska, D.G.; Ferrins, L.; Navarro, M.; Pollastri, M.P., Hit-to-Lead Optimization of Benzoxazepinoindazoles As Human African Trypanosomiasis Therapeutics, Journal of Medicinal Chemistry, 2020, Vol. 63: 2527-2546, ARTÍCULO, Id:804253

    -Tear WF; Bag S; Diaz-Gonzalez R; Ceballos-Pérez G; Rojas-Barros DI; Cordon-Obras C; Pérez-Moreno G; García-Hernández R; Martinez-Martinez MS; Ruiz-Perez LM; Gamarro F; Gonzalez Pacanowska D; Caffrey CR; Ferrins L; Manzano P; Navarro M; Pollastri MP, Selectivity and Physicochemical Optimization of Repurposed Pyrazolo[1,5-b]pyridazines for the Treatment of Human African Trypanosomiasis, Journal of Medicinal Chemistry, 2020, Vol. 63: 756-783, ARTÍCULO, Id:779338

    -Pérez-Moreno G; Sánchez-Carrasco P; Ruiz-Pérez LM; Johansson NG; Müller S; Baragaña B; Hampton SE; Gilbert IH; Kaiser M; Sarkar S; Pandurangan T; Kumar V; González-Pacanowska D, Validation of Plasmodium falciparum dUTPase as the target of 5¿-tritylated deoxyuridine analogues with anti-malarial activity, Malaria Journal, 2019, Vol. 18: 392 , ARTÍCULO, Id:773950

    -Ana Moro-Bulnes; Víctor M. Castillo-Acosta; Maria Valente; Juana Carrero-Lérida; Guiomar Pérez-Moreno; Luis Miguel Ruiz-Pérez; Dolores González-Pacanowska, Contribution of Cytidine Deaminase to Thymidylate Biosynthesis in Trypanosoma brucei: Intracellular Localization and Properties of the Enzyme, mSphere, 2019, Vol. 4: 4-e00374-19, ARTÍCULO, Id:768900

    -Klug DM; Diaz-Gonzalez R; Pérez-Moreno G; Ceballos-Pérez G; García-Hernández R; Gomez-Pérez V; Ruiz-Pérez LM; Rojas-Barros DI; Gamarro F; González-Pacanowska D; Martínez-Martínez MS; Manzano P; Ferrins L; Caffrey CR; Navarro M; Pollastri MP, Evaluation of a class of isatinoids identified from a high-throughput screen of human kinase inhibitors as anti-Sleeping Sickness agents, PLoS Neglected Tropical Diseases, 2019, Vol. 13: e00071292-e0007129, ARTÍCULO, Id:742826

    -Yagüe-Capilla M; García-Caballero D; Aguilar-Pereyra F; Castillo-Acosta VM; Ruiz-Pérez LM; Vidal AE; González-Pacanowska D, Base excision repair plays an important role in the protection against nitric oxide-and in vitro-induced DNA damage in Trypanosoma brucei, Free Radical Biology and Medicine, 2019, Vol. 131: 59-71, ARTÍCULO, Id:730212

    -Annang F; Pérez-Victoria I; Pérez-Moreno G; Domingo E; González I; Tormo JR; Martín J; Ruiz-Pérez LM; Genilloud O; González-Pacanowska D; Vicente F, Reyes F, MDN-0185, an Antiplasmodial Polycyclic Xanthone Isolated from Micromonospora sp. CA-256353, Journal of Natural Products, 2018, Vol. 81: 1687-1691, ARTÍCULO, Id:722901

    -Schiafino-Ortega S; Baglioni E; Pérez-Moreno G; Marco PR; Marco C; González-Pacanowska D; Ruiz-Pérez LM; Carrasco-Jiménez MP; López-Cara LC, 1,2-Diphenoxiethane salts as potent antiplasmodial agents, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2018, Vol. 28: 2485-2489, ARTÍCULO, Id:722898

    -Frederick Annang; Ignacio Pérez-Victoria; Theresa Appiah; Guiomar Pérez-Moreno; Elizabeth Domingo; Jesús Martín; Thomas Mackenzie; Luis Ruiz-Pérez; Dolores González-Pacanowska; Olga Genilloud; Francisca Vicente; Christian Agyare; Fernando Reyes, Antiprotozoan sesterterpenes and triterpenes isolated from two Ghanaian mushrooms, Fitoterapia, 2018, Vol. 127: 341-348, ARTÍCULO, Id:717883


     

     

    TESIS DOCTORALES ÚLTIMOS 5 AÑOS

     

    2020

    Miriam Yagüe Capilla

    Control of nucleotide homeostasis and genomic integrity in Trypanosoma brucei: role of HD nucleotidases and base excision repair

    IPBLN CSIC

     

     

     

     


    Sede: Parque Tecnológico de Ciencias de la Salud, Avda. del Conocimiento, 17. 18016 Armilla (Granada)(ESPAÑA). TEL:+34 958181621. FAX:+34 958181633

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