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Instituto de Parasitología y Biomedicina
"López - Neyra"
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INMUNOREGULACIÓN EN ENFERMEDADES INFECCIOSAS, INFLAMATORIAS Y NEURODEGENERATIVAS



Jefatura de grupo
    • Elena González Rey     
        email: elenag (@ipb.csic.es)
        Tlf: 958181670



    Personal Investigador Predoctoral
    • Julia Castillo González     
    • Pablo Francisco Vargas Rodríguez     


    Personal Técnico/Administración
    • Marta Caro Moreno     
    • Irene Forte Lago     


    Personal Autorizado
    • Alejandro Cuenca Martagón     
    • Adrián López Carretero     

     

    LINEAS DE INVESTIGACIÓN


     

    INMUNOREGULACIÓN EN ENFERMEDADES INFECCIOSAS, INFLAMATORIAS Y NEURODEGENERATIVAS

     

    La supervivencia de la mayoría de los seres vivos, constantemente expuestos a diferentes patógenos, depende de una compleja red de mecanismos de defensa que lleva a cabo el sistema inmune. La eficacia de este sistema radica en establecer un balance equilibrado entre los mecanismos de defensa al mismo tiempo que se mantiene la tolerancia frente a lo propio. Alteraciones en este equilibrio originan respuestas inflamatorias y autorreactivas excesivas dando lugar a procesos de autoinmunidad. El conocimiento de los mecanismos de inmunoregulación es crucial por el gran número de procesos implicados que afectan a cualquier sistema de nuestro organismo, y constituye uno de los campos de las investigaciones biomédicas al que se le está dedicando más atención en los últimos años. Aunque el propio sistema inmune es capaz de asegurar la tolerancia con mecanismos como la deleción clonal de células T autorreactivas en el timo, el balance de respuestas efectoras Th1/Th2, el balance de células T reguladoras (Treg) y T efectoras, es clave conocer los factores endógenos implicados en el mantenimiento del equilibrio inmunológico. Desde un punto de vista terapéutico, es importante que estos factores sean además capaces de restablecer la tolerancia en condiciones en que el sistema inmune está alterado. Lejos de considerar estos factores entre las típicas citoquinas inmunosupresoras, nuestro grupo se ha centrado en la búsqueda de estos factores entre los mediadores intercelulares de los sistemas neuroendocrino e inmune en base una serie de características básicas para ser considerados participantes de inducción de tolerancia: péptidos endógenos producidos por células inmunes en condiciones de inflamación/autoinmunidad, que se unen a receptores acoplados a proteínas G expresados en diferentes células inmunes y que están acoplados a la activación de cAMP/PKA, que se considera un señal inmunosupresora. Así, hemos identificado estos mediadores endógenos, tradicionalmente considerados neuropéptidos (NPs), como el péptido intestinal vasoactivo (VIP), adrenomedulina (AM), urocortina (UCN), ghrelina (GHR) y cortistatina (CST), como agentes anti-inflamatorios muy potentes con importantes aplicaciones terapéuticas en patologías con base inmunológica. Utilizando diferentes modelos animales que reflejan la inmunopatología de ciertas enfermedades como choque séptico, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, o esclerosis múltiple, hemos comprobado que el tratamiento con estos NPs reduce su severidad y progresión, mejorando los signos clínicos e histopatológicos asociados y previniendo su recurrencia. El efecto terapéutico se basa en el control de la respuesta inflamatoria, la desactivación de la respuesta Th1 autorreactiva, favorecer respuestas Th2, e inducir tolerancia a través de la generación y activación de células Treg y dendríticas tolerogénicas (Fig1). La utilización de estas células reguladoras como aproximación terapéutica se considera actualmente una forma personalizada y eficiente de restaurar la tolerancia inmunológica. 




    En base a estos resultados, la línea general del grupo consiste en conocer la relación entre el sistema nervioso central y el sistema inmunitario, caracterizando la conexión entre enfermedades infecciosas y sus efectos en desórdenes neurodegenerativos, y en procesos de envejecimiento patológico.
    1.- En concreto, estamos interesados en caracterizar el efecto terapéutico de estos neuropéptidos en enfermedades neuroinflamatorias/neurodegenerativas como esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, y enfermedad de Parkinson; en el estudio de los mecanismos de acción; en la caracterización del efecto neuroprotector y neuroregenerador de estas moléculas de forma dependiente e independiente de su actividad inmunomoduladora durante toda la vida del individuo, incluyendo la vejez. Aunque el SNC ha sido considerado tradicionalmente un órgano inmunoprivilegiado, evidencias clínicas y experimentales han demostrado que existe una activación del sistema inmune en el SNC que tiene un papel dual (Fig.2). Aunque, en condiciones normales, la microglia está implicada en la defensa frente a patógenos y agentes infecciosos, en respuesta a daño cerebral, infección o inflamación, la microglia llega a estar activada en un proceso que implica diferenciación, invasión y proliferación. La activación de la microglia es una característica patológica de diferentes enfermedades como la enfermedad de Alzheimer o de Parkinson, que conduce a inflamación local en el cerebro, muerte celular neuronal, y pérdida de sinapsis nerviosas. 




    Los objetivos concretos de esta línea de investigación son los siguientes:
    - la caracterización del efecto terapéutico de estos neuropéptidos en enfermedades neuroinflamatorias como la esclerosis múltiple, la enfermedad de Alzheimer, y la enfermedad de Parkinson;
    - el estudio de los mecanismos de acción en células residentes del SNC y de órganos linfoides periféricos;
    - la caracterización del efecto neuroprotector y neuroregenerador de estas moléculas de forma dependiente e independiente de su actividad inmunomoduladora;
    - el balance de estos neuropéptidos y la consecuencia de los cambios de los niveles de los mismos y de sus receptores en las células gliales e inmunológicas durante el envejecimiento y la relación de estas variaciones con enfermedades degenerativas ligadas a la vejez, como las citadas.

    Por otro lado, recientemente describimos funciones adicionales de estos neuropéptidos al descubrir un comportamiento similar al de los péptidos antimicrobiales, con los que presentan importantes aspectos en común (Fig2). En este sentido, experimentos preliminares en nuestro laboratorio han demostrado la actividad antimicrobiana de VIP, AM, y GHR frente a distintas cepas de bacterias Gram-positivas y Gram-negativas. De hecho, estos NPs comparten varias características estructurales con péptidos antimicrobianos típicos: son péptidos pequeños catiónicos y anfipáticos, de aparición temprana en la evolución, y abundantes en barreras mucosas y epiteliales. En general, las dianas de los antimicrobiales dependen de la composición lipídica y presencia de cargas negativas en la membrana de patógenos, que posibilitan la interacción con los péptidos antimicrobiales, lo cual afecta su integridad de distintas formas, normalmente mediante la formación de poros y lisis osmótica.



    La actividad antimicrobiana recientemente descrita de estos péptidos parece estar relacionada con una interacción física entre el péptido y el patógeno. Por lo tanto, estos péptidos podrían actuar en base a su estructura como péptidos anfipáticos catiónicos interaccionando con las cubiertas glicoproteícas altamente negativas de las superficies parasitarias y bacterianas. Asimismo, sus efectos inmunes pleiotrópicos podrían resolver algunas de las sofisticadas estrategias de evasión inmune desarrolladas a lo largo de la evolución por estos patógenos. El conocimiento de los mecanismos celulares y moleculares implicados en su efecto antimicrobial definirá la utilización de estos péptidos endógenos en modelos animales, permitiendo su estudio preclínico. De hecho, han demostrado su eficiencia terapéutica en modelos animales de sepsis polimicrobiana y leishmaniasis cutánea (Fig3). Además, la existencia de mecanismos naturales de eliminación y detoxificación de estos péptidos naturales por parte del organismo, evitarían los indeseados efectos secundarios y mayor toxicidad de otras drogas.





    2.- En este sentido, estamos estudiando la posible relación que existe entre estos neuropéptidos antimicrobiales y el efecto protector durante la vejez y frente a enfermedades del sistema nervioso central. Los objetivos concretos son el estudio de:
    - los efectos terapéuticos y los mecanismos implicados en el efecto antimicrobial (frente a bacterias y parásitos protozoarios) y antitumoral de estos péptidos.
    - los efectos derivados de la ausencia endógena de estos péptidos en relación a sufrir una mayor/menor susceptibilidad a infecciones o tumores.
    - la presencia de estos péptidos en barreras de defensa en diferentes organismos, para caracterizar la evolución de los mismos en organismos en los que incluso está ausente un sistema nervioso organizado.
    - la relación entre la susceptibilidad a sufrir infecciones (en relación a la alteración de los niveles, presencia/ausencia de estos neuropéptidos antimicrobiales) y el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas/desórdenes psiquiatrícos asociados a una inflamación crónica derivados del conjunto de procesos de infección/inflamación sufridos durante toda la vida.


     


    ORGANISMOS FINANCIADORES ÚLTIMOS 5 AÑOS

    - Cortistatina y Envejecimiento saludable: ¿posible piedra Rosettaa en la comunicación de los sistemas inmunitario y nervioso?. PROYECTO, J.A.- Retos de la sociedad andaluza 2021, Ref: P21_00867, (2022 - 2025).

    - CORTISTATINA: COMO SUPERAR EL OBSTACULO TRASLACIONAL DEL ACCIDENTE CEREBROVASCULAR ISQUEMICO. PROYECTO, PN2020 - Proyectos I+D+i «Retos Investigación», Ref: PID2020-119638RB-I00, (2021 - 2025).

    - Efecto de la cortistatina sobre la permeabilidad de la barrera hematoencefálica: Papel de las modificaciones postransduccionales de VE-cadherina. PROYECTO, , Ref: 20190E027, (2019 - 2019).

    - CARACTERIZACION DEL PAPEL DE CORTISTATINA EN LA DESREGULACION INMUNOLOGICA SUBYACENTE EN LA ISQUEMIA CEREBRAL. PROYECTO, PN2017 - PROY I+D+I - PRG. RETOS DE LA SOCIEDAD, Ref: SAF2017-85602-R, (2018 - 2021).

     

     

    PUBLICACIONES ÚLTIMOS 5 AÑOS

    -Paola Alejandra Romecín; Meritxell Vinyoles; Belén López-Millán; Rafael Diaz de la Guardia; Noemi M Atucha; Sergi Querol; Clara Bueno; Raquel Benitez; Elena Gonzalez-Rey; Mario Delgado; Pablo Menéndez, Robust In Vitro and In Vivo Immunosuppressive and Anti-inflammatory Properties of Inducible Caspase-9-mediated Apoptotic Mesenchymal Stromal/Stem Cell, Stem Cells Translational Medicine, 2022, Vol. 11: 88-96, ARTÍCULO, Id:892524

    -Ana Isabel Sánchez-Castillo; M. Rosario Sepúlveda; José Luis Marín-Teva; Miguel A. Cuadros; David Martín-Oliva; Elena González-Rey; Mario Delgado; Veronika E. Neubrand, Switching Roles: Beneficial Effects of Adipose Tissue-Derived Mesenchymal Stem Cells on Microglia and Their Implication in Neurodegenerative Diseases, Biomolecules, 2022, Vol. 12: 2192-219, ARTÍCULO DE REVISIÓN, Id:870212

    -Belmonte-Reche, E.; Peñalver, P.; Caro-Moreno, M.; Mateos-Martín, M.L.; Adán, N.; Delgado, M.; González-Rey, E.; Morales, J.C., Silyl resveratrol derivatives as potential therapeutic agents for neurodegenerative and neurological diseases, European Journal of Medicinal Chemistry, 2021, Vol. 223: 113655, ARTÍCULO, Id:852375

    -Falo, C.P.; Benitez, R.; Caro, M.; Morell, M.; Forte-Lago, I.; Hernandez-Cortes, P.; Sanchez-Gonzalez, C.; O¿valle, F.; Delgado, M.; Gonzalez-Rey, E., The neuropeptide cortistatin alleviates neuropathic pain in experimental models of peripheral nerve injury, Pharmaceutics, 2021, Vol. 13: 7-947, ARTÍCULO, Id:852220

    -Rol, Á.; Todorovski, T.; Martin-Malpartida, P.; Escolà, A.; Gonzalez-Rey, E.; Aragón, E.; Verdaguer, X.; Vallès-Miret, M.; Farrera-Sinfreu, J.; Puig, E.; Fernández-Carneado, J.; Ponsati, B.; Delgado, M.; Riera, A.; Macias, M.J., Structure-based design of a Cortistatin analogue with immunomodulatory activity in models of inflammatory bowel disease, Nature Communications, 2021, Vol. 12: 1-1869, ARTÍCULO, Id:846339

    -de la Guardia, R.D.; Lopez-Millan, B.; Roca-Ho, H.; Bueno, C.; Gutiérrez-Agüera, F.; Fuster, J.L.; Anguita, E.; Zanetti, S.R.; Vives, S.; Nomdedeu, J.; Sackstein, R.; Lavoie, J.; Gónzalez-Rey, E.; Delgado, M.; Rosu-Myles, M.; Menendez, P., Bone marrow mesenchymal stem/stromal cells from risk-stratified acute myeloid leukemia patients are anti-inflammatory in in vivo preclinical models of hematopoietic reconstitution and severe colitis, Haematologica, 2019, Vol. 104: e54-e58, CARTA AL EDITOR, Id:744444

    -Benitez, R.; Delgado-Maroto, V.; Caro, M.; Forte-Lago, I.; Duran-Prado, M.; O¿Valle, F.; Lichtman, A.H.; Gonzalez-Rey, E.; Delgado, M., Vasoactive intestinal peptide ameliorates acute myocarditis and atherosclerosis by regulating inflammatory and autoimmune responses, Journal of Immunology, 2018, Vol. 200: 3697-3710, ARTÍCULO, Id:723202

    -Martínez-García, M.; Bart, J.M.; Campos-Salinas, J.; Valdivia, E.; Martínez-Bueno, M.; González-Rey, E.; Navarro, M.; Maqueda, M.; Cebrián, R.; Pérez-Victoria, J.M., Autophagic-related cell death of Trypanosoma brucei induced by bacteriocin AS-48, International Journal for Parasitology: Drugs and Drug Resistance, 2018, Vol. 8: 203-212, ARTÍCULO, Id:716667

    -Pablo Peñalver; Efres Belmonte-Reche; Norma Adán; Marta Caro; María Luisa Mateos-Martín; Mario Delgado; Elena González-Rey; Juan Carlos Morales, Alkylated resveratrol prodrugs and metabolites as potential therapeutics for neurodegenerative diseases, European Journal of Medicinal Chemistry, 2018, Vol. 146: 123-138, ARTÍCULO, Id:713336


     

     

    TESIS DOCTORALES ÚLTIMOS 5 AÑOS

     

    2024

    Julia Castillo González

    "Deciphering the role of cortistatin in neuro-immune dysregulation and blood-brain barrier breakdown underlying ischemic strokes"

    Instituto de Parasitología y Biomedicina "López-Neyra" CSIC

     

     
    2021

    Clara Pérez Falo

    PAPEL DEL NEUROPÉPTIDO CORTISTATINA EN LA FISIOPATOLOGÍA DE LOS PROCESOS DE DES- Y REMIELINIZACIÓN EN EL SISTEMA NERVIOSO

    IPBLN CSIC

     

     

     

     


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