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Instituto de Parasitología y Biomedicina
"López - Neyra"
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[ Personal | Líneas de Investigación | Organismos Financiadores | Publicaciones | Tesis Doctorales | Patentes | Docencia]





IMPACTO DE LAS ENFERMEDADES PROTOZOARIAS. ESTRATEGIAS EN EL DISEÑO RACIONAL DE FÁRMACOS.



Jefe de grupo
    • Dolores González Pacanowska     
        email: dgonzalez (@ipb.csic.es)
        Tlf: 958181631

    • Luis Miguel Ruiz Pérez     
        email: lmruiz (@ipb.csic.es)
        Tlf: 958181650



    Personal Investigador Postdoctoral
    • Victor Manuel Castillo Acosta     
    • Guiomar Pérez Moreno     
    • María Valente      
    • Antonio Esteban Vidal Romero     


    Personal Investigador Predoctoral
    • Pablo Eneas Antequera Parrilla     
    • Cristina Bosch Navarrete     
    • Blanca Martínez Arribas     
    • Ana Moro Bulnes     
    • Miriam Yagüe Capilla     


    Personal Técnico/Administración
    • Aurora Constán Gutiérrez     


    Personal Autorizado
    • Lucía Fadón Padilla     

     

    LINEAS DE INVESTIGACIÓN


     

    Identificación de nuevas dianas para el descubrimiento de fármacos frente a las enfermedades tropicales parasitarias.

     

    Nuestro laboratorio está interesado en explotar aspectos singulares del metabolismo de protozoos parásitos como dianas farmacológicas para el desarrollo de nuevos tratamientos. Parásitos del género Leishmania, Trypanosoma y Plasmodium son responsables de enfermedades humanas que tienen un gran impacto en la salud humana y en el crecimiento socioeconómico de los países en desarrollo. Hemos participado activamente en consorcios internacionales junto con la industria farmacéutica para implementar un enfoque multidisciplinario al descubrimiento de fármacos. Nuestro interés principal se centra en el metabolismo de nucleótidos habiendo identificado varias enzimas que realizan funciones esenciales en kinetoplástidos y apicomplejos. Es de destacar que muchos análogos de nucleósidos ya están siendo utilizados en el tratamiento de pacientes con cáncer o enfermedades virales. De particular interés es el metabolismo de las pirimidinas, donde varias enzimas son necesarias para la superviviencia del parásito. En este sentido, la inhibición de la biosíntesis de timidilato (dTMP) tiene un marcado efecto sobre la viabilidad. Hemos caracterizado varias enzimas que presenta características singulares y que están específicamente implicadas en la formación de dTTP (dUTPasa, timidina quinasa, timidilato quinasa) habiendo demostrado que su depleción da como resultado una disminución de los niveles de desoxitimidina trifosfato (dTTP) y la denominada muerte celular por falta de timina. En este proceso la relación de desoxiuridina trifosfato (dUTP) frente a dTTP tiene un papel crucial. Una alta relación dUTP/dTTP conduce a la incorporación errónea de uracilo en el DNA, la activación de las rutas de reparación del DNA, la fragmentación del material genético y finalmente la muerte celular. Estamos interesados en cómo todos estos procesos tienen lugar en protozoos parásitos. Además, estamos explorando las propiedades, función biológica y el potencial farmacológico de enzimas adicionales implicadas en el metabolismo de nucleótidos.









     

    Agentes que se unen carbohidratos para el tratamiento de enfermedades protozoarias.

     

    Otra área de interés es la utilización de agentes que se unen a carbohidratos como agentes anti-trypanosoma. Este es un nuevo enfoque basado en el uso de compuestos que se unen a glicanos de superficie del parásito y que conducen a la muerte celular. Un ejemplo de esta aproximación es la observación de que la pradimicina y sus derivados son agentes de unión a carbohidratos no peptídicos que interaccionan con los azucares de las glicoproteínas de superficie del parásito induciendo la lisis. Notablemente, la pradimicina S tiene buenas propiedades farmacéuticas y permite la curación de una forma aguda de enfermedad del sueño en ratones. Al inducir la resistencia in vitro, hemos establecido que la composición de los glicanos unidos a las glicoproteínas de superficie es crítica para el modo de acción de las pradimicinas y desempeñan un papel importante en la infectividad. Actualmente estamos explorando el potencial de esta clase de compuestos en el tratamiento de otras enfermedades parasitarias.









     

    Cribado fenotípico de alto rendimiento para el descubrimiento de nuevos fármacos antiprotozoarios.

     

    Colaboramos con varios grupos y con la Fundación MEDINA en el área del descubrimiento de fármacos a través del cribado fenotípico. MEDINA tiene una de las mayores colecciones del mundo de productos naturales microbianos. La colección contiene 190,000 cepas de hongos filamentosos, actinomicetos y bacterias, y ha contribuido de manera crucial a algunos de los descubrimientos de nuevos fármacos más importantes de las últimas décadas. Juntos hemos establecido una plataforma de cribado de alto rendimiento para el análisis de la colección. Como resultado de esta actividad se han identificado muchos compuestos novedosos con actividad antiparasitaria.









     

    Papel de la NTP pirofosfatasa humana DCTPP1 en la homoeostasis de nucleótidos.

     

    El mantenimiento de la homeostasis intracelular de nucleótidos requiere una precisa regulación de la síntesis y degradación de los precursores del DNA. Uno de los mecanismos de regulación implica actividades catabólicas que convierten los desoxinucleósidos trifosfato en su forma de monofosfato. Las células humanas poseen una α-NTP (nucleósido trifosfato) pirofosfatasa denominada DCTPP1 que está relacionada estructuralmente con las dUTPasas de Trypanosoma. Estamos realizando estudios para evaluar el papel de DCTPP1 en la composición de los "pools" de dNTPs y la estabilidad genética. Así, se ha establecido que DCTPP1 tiene un papel central en el mantenimiento de los niveles de dCTP y en el metabolismo de análogos de desoxicitidina, contribuyendo así a la preservación de la integridad del genoma y al modo de acción de análogos de nucleósidos utilizados en la terapia antitumoral.









     


    ORGANISMOS FINANCIADORES ÚLTIMOS 5 AÑOS

    - Red de investigación colaborativa en enfermedades tropicales RICET. PROYECTO, PN2016 - REDES TEMATICAS INV. COOPERATIVA, Ref: RD16/0027/0014, (2017 - 2021).

    - MANTENIMIENTO DE LA HOMEOSTASIS DE NUCLEOTIDOS Y DE LA INTEGRIDAD GENOMICA EN TRYPANOSOMA BRUCEI. PROYECTO, PN2016 - PROY I+D+I - PRG. RETOS DE LA SOCIEDAD, Ref: SAF2016-79957-R, (2016 - 2019).

    - Estudios sobre la regulación de DCTPP1 y su papel en la homeostasis de nucleótidos modificados. PROYECTO, Proyectos de Excelencia 2012 Junta de Andalucía, Ref: P12-BIO-2059, (2014 - 2017).

    - Papel de las rutas de salvamento y síntesis de novo en la homeostasis de pirimidinas en trypanosoma: desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas.. PROYECTO, PN2013 - PROY I+D+I - PRG. RETOS DE LA SOCIEDAD, Ref: SAF2013-48999-R, (2014 - 2016).

    - Papel de DCTPP1 en la regulación de la homeostasis del pool de nucleótidos mitocondrial. PROYECTO, PROYECTOS INTRAMURALES, Ref: 201320E074, (2013 - 2014).

    - Red de investigación Cooperativa en Enfermedades Tropicales RICET. PROYECTO, , Ref: RD12/0018/0017, (2013 - 2017).

    - Dinámica celular de la AP endonucleasa de Trypanosoma brucei en respuesta al daño genotóxico. PROYECTO, PROYECTOS INTRAMURALES, Ref: 201220E048, (2012 - 2013).

    - A systematic analysis of parasite metabolism - from metabolism to intervention. PROYECTO, FP7-PEOPLE-2011-ITN, Ref: PARAMET-FP7-290080, (2012 - 2016).

    - PAPEL BIOLOGICO Y REGULACION DE LA PRESENCIA DE URACILO EN EL DNA DE TRYPANOSOMA BRUCEI. PROYECTO, PN2010 - I.F.N.O.- BIOMEDICINA, Ref: SAF2010-20059, (2011 - 2014).

    - Descubrimiento de productos naturales con actividad antimalárica mediante la identificación de inhibidores de enzimas implicadas en la biosíntesis de pirimidinas. PROYECTO, PLAN ANDALUZ DE INVESTIGACION, Ref: P09-CVI-5367, (2010 - 2013).

     

     

    PUBLICACIONES ÚLTIMOS 5 AÑOS

    -Castillo-Acosta VM; Balzarini J; Gonzalez-Pacanowska D, Surface glycans: Therapeutic opportunity for kinetoplastid diseases, Trends in Parasitology, 2017, Vol. 33: 775-787, ARTICULO DE REVISION, Id:1535

    -Timm J; Valente M; Garcia-Caballero D; Wilson KS; Gonzalez-Pacanowska D, Structural characterization of acidic M17 leucine aminopeptidases from the tritryps and evaluation of their role in nutrient starvation in Trypanosoma brucei, mSphere, 2017, Vol. 2: 4-e00226-17, ARTICULO, Id:1534

    -Pham T; Walden M; Butler C; Diaz-Gonzalez R; Pérez-Moreno G; Ceballos-Pérez G; Gomez-Pérez V; García-Hernández R; Zecca H; Krakoff E; Kopec B; Ichire O; Mackenzie C; Pitot M; Ruiz LM; Gamarro F; González-Pacanowska D; Navarro M; Dounay AB, Novel 1,2-dihydroquinazolin-2-ones: Design, synthesis, and biological evaluation against Trypanosoma brucei, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2017, Vol. 27: 3629-3635, ARTICULO, Id:1526

    -Garcia-Caballero D; Pérez-Moreno G; Estevez AM; Ruiz-Pérez LM; Vidal AE; Gonzalez-Pacanowska D, Insights into the role of endonuclease V in RNA metabolism in Trypanosoma brucei, Scientific Reports, 2017, Vol. 7: 1-8505, ARTICULO, Id:1520

    -Requena C; Perez-Moreno G; Horvath A; Vertessy BG; Ruiz-Perez LM; Gonzalez-Pacaanowska D; Vidal A, The nucleotidohidrolases DCTPP1 and dUTPase are involved in the cellular response to decitabine, Biochemical Journal, 2016, Vol. 473: 2635-2643, ARTICULO, Id:1379

    -El Aouad N; Annang F; Pérez-Victoria I; Martín J; Crespo G; Domingo E; Pérez-Moreno G; Cantizani J; Sánchez-Carrasco P; González I; González-Menéndez V; de Pedro N; Tormo JR; Ruiz-Pérez LM; González-Pacanowska D; Vicente F; Bills GF; Genilloud O; Reyes F, New antiplasmodial compounds discovered by High Throughput Screening (HTS) of a collection of microbial natural extracts, Planta Medica, 2016, Vol. 82: S1-S381, ARTICULO, Id:1357

    -Pérez-Moreno, G.; Cantizani, J.; Sánchez-Carrasco, P.; Ruiz-Pérez, L.M.; Martín , J.; El Aouad, N.; Pérez-Victoria, I.; Tormo, J.R.; González-Menendez, V.; González, I.; De Pedro, N.; Reyes, F.; Genilloud, O.; Vicente, F.; González-Pacanowska, D., Discovery of new compounds active against Plasmodium falciparum by high throughput screening of microbial natural products, PLoS ONE, 2016, Vol. 11: 1-e0145812, ARTICULO, Id:1324

    -Valente, M.; Timm, J.; Castillo-Acosta, V.M.; Ruiz-Pérez, L.M.; Balzarini, T.; Nettleship, J.E.; Bird, L.E.; Rada, H.; Wilson, K.S.; González-Pacanowska, D., Cell cycle regulation and novel structural features of thymidine kinase, an essential enzyme in Trypanosoma brucei, Molecular Microbiology, 2016, Vol. 102: 365-385, ARTICULO, Id:1317

    -Castillo-Acosta VM; Ruiz-Perez LM; Etxebarria J; Reichardt NC; Navarro M; Igarashi Y; Liekens S; Balzarini J; Gonzalez-Pacanowska D, Carbohydrate-binding non-peptidic pradimicins for the treatment of acute sleeping sickness in murine models, PLoS Pathogens, 2016, Vol. 12: 9-1005851, ARTICULO, Id:1315

    -Timm, J.; Bosch-Navarrete, C.; Recio, E.; Nettleship, J.E.; Rada, H.; González-Pacanowska, D.; Wilson, K.S., Structural and Kinetic Characterization of Thymidine Kinase from Leishmania major, PLoS Neglected Tropical Diseases, 2015, Vol. 9: null-, ARTICULO, Id:1465

    -Veiga-Santos, P.; Li, K.; Lameira, L.; De Carvalho, T.M.U.; Huang, G.; Galizzi, M.; Shang, N.; Li, Q.; Gonzalez-Pacanowska, D.; Hernandez-Rodriguez, V.; Benaim, G.; Guo, R.-T.; Urbina, J.A.; Docampo, R.; De Souza, W.; Oldfield, E., SQ109, a new drug lead for Chagas disease, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2015, Vol. 59: 1950-1961, ARTICULO, Id:1464

    -Castillo-Acosta, V.íM.; Ruiz-Pérez, L.M.; Van Damme, E.J.M.; Balzarini, J.; González-Pacanowska, D., Exposure of Trypanosoma brucei to an N-acetylglucosamine-Binding Lectin Induces VSG Switching and Glycosylation Defects Resulting in Reduced Infectivity, PLoS Neglected Tropical Diseases, 2015, Vol. 9: null-, ARTICULO, Id:1418

    -Veiga-Santos, P.; Li, K.; Lameira, L.; de Carvalho, T.M.; Huang, G.; Galizzi, M.; Shang, N.; Li, Q.; Gonzalez-Pacanowska, D.; Hernandez-Rodriguez V, Benaim G, Guo RT, Urbina JA, Docampo, R.; de Souza, W.; Oldfield E., SQ109, a new drug lead for Chagas disease, Antimicrob Agents Chemother, 2015, Vol. 59(4): 1950-61, ARTÍCULO, Id:1137

    -Castillo-Acosta, V.M.; Ruiz-Pérez, L.M.; Van Damme, E.J.;Balzarini, J.; González-Pacanowska, D., Exposure of Trypanosoma brucei to an N-acetylglucosamine-binding lectin induces VSG switching and glycosylation defects resulting in reduced infectivity, PLoS Negl Trop Dis., 2015, Vol. 9(3): , ARTÍCULO, Id:1136

    -Timm, J.; Bosch-Navarrete, C.; Recio, E.; Nettleship, J.E.; Rada, H.; González-Pacanowska, D.; Wilson, K.S., Structural and Kinetic Characterization of Thymidine Kinase from Leishmania major, PLoS Negl Trop Dis., 2015, Vol. 9(5): , ARTÍCULO, Id:1135

    -Requena, C.E.; Perez-Moreno, G.; Ruiz-PÉREZ, L.M.; Vidal, A.E.; González-Pacanowska, D., The NTP pyrophosphatase DCTPP1 contributes to the homoeostasis and cleansing of the dNTP pool in human cells, Biochemical Journal, 2014, Vol. 459: 171-180, ARTÍCULO, Id:1236

    -Aripirala, S.; Gonzalez-Pacanowska, D.; Oldfield, E.; Kaiser, M.; Amzel, L.M.; Gabelli, S.B., Structural and thermodynamic basis of the inhibition of Leishmania major farnesyl diphosphate synthase by nitrogen-containing bisphosphonates, Acta Crystallographica Section D: Biological Crystallography, 2014, Vol. 70: 802-810, ARTÍCULO, Id:1234

    -Shang, N.; Li, Q.; Ko, T.-P.; Chan, H.-C.; Li, J.; Zheng, Y.; Huang, C.-H.; Ren, F.; Chen, C.-C.; Zhu, Z.; Galizzi, M.; Li, Z.-H.; Rodrigues-Poveda, C.A.; Gonzalez-Pacanowska, D.; Veiga-Santos, P.; de Carvalho, T.M.U.; de Souza, W.; Urbina, J.A.; Wang, A.H.-J.; Docampo, R.; Li, K.; Liu, Y.-L.; Oldfield, E.; Guo, R.-T., Squalene Synthase As a Target for Chagas Disease Therapeutics, PLoS Pathogens, 2014, Vol. 10: null-, ARTÍCULO, Id:1232

    -Gigante, A.; Priego, E.-M.; Sánchez-Carrasco, P.; Ruiz-Pérez, L.M.; Vande Voorde, J.; Camarasa, M.-J.; Balzarini, J.; González-Pacanowska, D.; Pérez-Pérez, M.-J., Microwave-assisted synthesis of C-8 aryl and heteroaryl inosines and determination of their inhibitory activities against Plasmodium falciparum purine nucleoside phosphorylase, European Journal of Medicinal Chemistry, 2014, Vol. 82: 459-465, ARTÍCULO, Id:1223

    -Martín , J.; Crespo, G.; González-Menéndez, V.; Pérez-Moreno, G.; Sánchez-Carrasco, P.; Pérez-Victoria, I.; Ruiz-Pérez, L.M.; González-Pacanowska, D.; Vicente, F.; Genilloud, O.; Bills, G.F.; Reyes, F., MDN-0104, an antiplasmodial betaine lipid from heterospora chenopodii, Journal of Natural Products, 2014, Vol. 77: 2118-2123, ARTÍCULO, Id:1220

    -Rubio-Ruiz, B.; Castillo-Acosta, V.M.; Pérez-Moreno, G.; Espinosa, A.; González-Pacanowska, D.; Ruiz-Pérez, L.M.; Entrena, A.; Conejo-García, A., In vitro antiplasmodial and cytotoxic activities of asymmetrical pyridinium derivatives, European Journal of Medicinal Chemistry, 2014, Vol. 85: 289-292, ARTÍCULO, Id:1215

    -Annang, F.; Pérez-Moreno, G.; García-Hernández, R.; Cordon-Obras, C.; Martín , J. ; Tormo, J.R.; Rodríguez, L.; De Pedro, N.; Gómez-Pérez, V.; Valente, M.; Reyes, F.; Genilloud, O.; Vicente, F.; Castanys, S.; Ruiz-Pérez, L.M.; Navarro, M.; Gamarro, F.; González-Pacanowska, D., High-throughput screening platform for natural product-based drug discovery against 3 neglected tropical diseases: Human African trypanosomiasis, leishmaniasis, and chagas disease, Journal of Biomolecular Screening, 2014, Vol. 20: 82-91, ARTÍCULO, Id:1204

    -Timm, J.; González-Pacanowska, D.; Wilson, K.S., Structures of adenosine kinase from Trypanosoma brucei brucei, Acta Crystallographica Section F:Structural Biology Communications, 2014, Vol. 70: 34-39, ARTÍCULO, Id:1161

    -Cordon-Obras, C.; Cano, J.; González-Pacanowska, D.; Benito, A.; Navarro, M.; Bart, J.-M., Trypanosoma brucei gambiense adaptation to different Mammalian Sera is associated with VSG expression site plasticity, PLoS ONE, 2013, Vol. 8: null-, ARTÍCULO, Id:1059

    -Castillo-Acosta, V.M.; Aguilar-Pereyra, F.; García-Caballero, D.; Vidal, A.E.; Ruiz-Pérez, L.M.; González-Pacanowska, D., Pyrimidine requirements in deoxyuridine triphosphate nucleotidohydrolase deficient Trypanosoma brucei mutants, Molecular and Biochemical Parasitology, 2013, Vol. 187: 9-13, ARTÍCULO, Id:1042

    -Hemsworth, G.R.; González-Pacanowska, D.; Wilson, K.S., On the catalytic mechanism of dimeric dUTPases, Biochemical Journal, 2013, Vol. 456: 81-88, ARTÍCULO, Id:1033

    -Hampton, S.E.; Schipani, A.; Bosch-Navarrete, C.; Recio, E.; Kaiser, M.; Kahnberg, P.; González-Pacanowska, D.; Johansson, N.G.; Gilbert, I.H., Investigation of acyclic uridine amide and 5′-amido nucleoside analogues as potential inhibitors of the Plasmodium falciparum dUTPase, Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2013, Vol. 21: 5876-5885, ARTÍCULO, Id:1022

    -Castillo-Acosta, V.M.; Vidal, A.E.; Ruiz-Pérez, L.M.; Van Damme, E.J.M.; Igarashi, Y.; Balzarini, J.; González-Pacanowska, D., Carbohydrate-binding agents act as potent trypanocidals that elicit modifications in VSG glycosylation and reduced virulence in Trypanosoma brucei, Molecular Microbiology, 2013, Vol. 90: 665-679, ARTÍCULO, Id:994


     

     

    TESIS DOCTORALES ÚLTIMOS 5 AÑOS

     

    2017

    Daniel García Caballero

    Descifrando el papel de la endonucleasa V en el metabolismo de ácidos nucleicos de Trypanosoma brucei

    CSIC IPBLN

     

     
    2017

    María Valente

    Role of thymidine kinase in pyrimidine nucleotide homeostasis in Trypanosoma brucei

    CSIC IPBLN

     

     
    2016

    Juan Alexander Musso Buendia

    Evaluación de la dUTPasa como diana terapéutica frente a Plasmodium falciparum y Campylobacter jejuni

    IPBLN CSIC

     

     
    2015

    Paula M. Sánchez Carrasco

    Validación y explotación de enzimas del metabolismo de nucleótidos como dianas terapéuticas en Plasmodium

    IPBLN CSIC

     

     
    2014

    Cristina E. Requena Torres

    Caracterización de la NTP pirofosfatasa humana DCTPP1 y su papel en la homeostasis intracelular de nucleótidos

    IPBLN CSIC

     

     
    2014

    Fernando Aguilar Pereyra

    Establecimiento del papel del uracilo en la integridad genómica y la infectividad en Trypanosoma brucei

    Instituto de Parasitología y Biomedicina "López-Neyra" CSIC-Universidad de Granada

     

     

     

    PATENTES ÚLTIMOS 5 AÑOS

     

    - NEW COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF DISEASES CAUSED BY KINETOPLASTIDS. PCT/BE13/000055, 2013

    - TREATMENT OF CHAGAS DISEASE. 1350703, 2013

     


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