Laboratorio de Variabilidad Genética del VIH de la Fundació irsiCaixa.
Responsable: Miguel Angel Martínez de la Sierra
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol
Ctra del Canyet s/n,
08916 Badalona
Teléfonos: 658150083, 934656374 Fax: 934653968
Miguel Angel Martínez de la Sierra, Investigador Principal, e.mail: mmartinez (añada @irsicaixa.es)
Sandra Franco, Becaria Postdoctoral, e.mail: sfranco (añada @irsicaixa.es)
Ester Aparico, Becaria Predoctoral, e.mail: eaparicio (añada @irsicaixa.es)
Mariona Parera, Tecnico de laboratorio, e.mail: mparera (añada @irsicaixa.es)
Líneas de Investigación:
Al igual que otros virus RNA, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) tiene una alta tasa de mutación como consecuencia de la ausencia de la actividad correctora de copia en la transcriptasa en reverso vírica. Desde hace tiempo se conoce que dentro del conjunto de virus mutantes (denominado cuasiespecie) existen variantes que permiten una mejor respuesta adaptativa del virus a un cambio ambiental. De esta manera, la selección de virus variantes representa un mecanismo importante en la evasión del sistema inmune, en el establecimiento de la persistencia vírica y en la generación de virus resistentes a drogas antivirales. Aunque los tipos y niveles de variación genética del VIH han sido bien caracterizados en las últimas dos décadas, todavía queda mucho por descubrir en este campo. Así por ejemplo, es todavía controvertida la contribución de la diversidad genética del VIH en el colapso del sistema inmune y en el desarrollo de la enfermedad.
Teniendo en cuenta la alta tasa de mutación del VIH estamos intentando, mediante el uso de mutagénesis química, empujar al VIH mas allá del umbral de la catástrofe de error. El mantenimiento de la información genética de cualquier organismo requiere un nivel mínimo de fidelidad durante la replicación de su genoma. Por lo tanto, un exceso de mutaciones debería eliminar la infectividad vírica. Así, estamos caracterizando la actividad antiviral de una serie de análogos de nucleósido mutagénicos. Esta línea de investigación la estamos llevando a cabo ex vivo, es decir, mediante la utilización de VIHs manipulados genéticamente y técnicas de cultivo de tejidos. Este abordaje puede representar una estrategia nueva frente al VIH y el SIDA. En los últimos años hemos abierto una nueva línea de investigación relacionada con la denominada interferencia de RNA (RNAi) o silenciamiento génico post-transcripcional (PTGS). De esta manera, nos proponemos utilizar RNAi específicos de diferentes genes del VIH-1, así como de genes celulares esenciales (e.g receptores celulares) para la replicación de ambos virus. La inhibición específica de la replicación viral nos está permitiendo la caracterización de los mecanismos y componentes moleculares involucrados en el silenciamiento génico, entre ellos, como el virus puede escapar a este mecanismo, y la identificación de posibles dianas antivirales, tanto en los diferentes genes virales como en los celulares.
Por último, hemos empezado a estudiar la variabilidad genética del virus de la hepatitis C (VHC). La razón de comenzar a trabajar con este virus reside en el hecho de que más del 50% de los pacientes de nuestro entorno infectados con el VIH también lo están con el VHC. Como modelo para el estudio de este virus hemos escogido la proteasa viral NS3/4, la cual, no solo está implicada en el procesamiento de diferentes proteína virales, sino que también juega un papel esencial en la inhibición de la respuesta inmune innata celular.
Un mejor conocimiento del potencial evolutivo del VIH y el VHC mejorará sin duda el desarrollo de nuevas drogas antivirales y vacunas, así como el manejo clínico de los pacientes infectados con VIH y el VHC.
Proyectos en vigor:
Inhibición de la replicación del VIH mediada por RNAs interferentes: evolución viral y mecanismos de escape. Ministerio de Educación y Ciencia. Periodo 2007-2009.
Mutagénesis letal del VIH-1 como una nueva estrategia antirretroviral. Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS), Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Sanidad. Periodo 2007-2009.
Implicación de la eficiencia catalítica de la proteasa NS3/4 del virus de la hepatitis C (VHC) en la respuesta al tratamiento con interferón (INF). Schering-Plough. Periodo 2006-2007.
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