Grupo de Síntesis, Estructura y Aplicaciones de Ácidos Nucleicos
Responsable: Enrique Pedroso
Departament de Química Orgànica
Facultat de Química, Universitat de Barcelona
Martí i Franquès 1-11,
E-08028 Barcelona
Teléfono: 93 4034824 y 93 4021263. Fax: 93 3397878
Web: http://www.qo.ub.es/WEB01/Grups/home10n.sp.html
Componentes del Grupo
Enrique Pedroso, Catedrático, e.mail: epedroso (añada@ub.edu para completar la dirección)
Anna Grandas, Profesora Titular, e.mail: anna.grandas (añada@ub.edu para completar la dirección)
Jordi Robles, Profesor Titular, e.mail: jrobles (añada@ub.edu para completar la dirección)
Vicente Marchán, Profesor Lector
Nuria Escaja, Profesora Lectora
David Amantia, Contratado Postdoctoral
Julia Viladoms, Becaria Predoctoral
Daniel Pulido, Becario Predoctoral
Paula López, Becaria Predoctoral
Samuel Ortega, Becario Predoctoral
Javier Alguacil, Becario Predoctoral
Líneas de Investigación:
El grupo de investigación persigue el desarrollo de métodos de síntesis de análogos de oligonucleótidos que tengan: i) interés estructural, ii) interés biológico, iii) potencial terapéutico.
En esencia, se trata de explorar las bases del reconocimiento molecular entre cadenas de ácidos nucleicos (DNA y RNA) y de éstos con péptidos, proteínas y pequeños ligandos con la vista puesta principalmente en el diseño y la síntesis de nuevos agentes terapéuticos.
Las líneas de investigación desarrolladas en el grupo abarcan numerosos temas. Actualmente nuestro interés se centra en las siguientes grandes líneas:
Oligonucleótidos cíclicos
- Desarrollo de métodos de síntesis en fase sólida y en disolución asistida por un molde.
- Utilización como :
Modelos de estructuras curvadas y de cuádruplex de DNA. Estudio del motivo bi-loop.
Moldes de DNA y RNA polimerasas. Amplificación enzimática por el mecanismo de círculo rodante.
Oligonucleótidos antisentido con potencial terapéutico.
- Desarrollo de un esquema de síntesis que permita incorporar cualquier aminoácido o nucleósido en nucleopéptidos u otros conjugados péptido-oligonucleótido, bien en fase sólida, bien en disolución utilizando la reacción de Diels-Alder.
- Diseño y síntesis de híbridos modelo para:
Estudiar el modo de acción del cisplatino y del transplatino.
Reproducir la unión covalente topoisomerasa I – DNA y evaluar las preferencias estructurales de un enzima.Estudiar las interacciones DNA bicatenario-proteína.
- Conjugados acridina-oligonucleótido como inhibidores de telomerasas.
- Conjugados oligonucleótido-[complejos metálicos cilíndricos] capaces de interaccionar con dobles hélices y/o con estructuras de tipo “three-way junction”.
Oligonucleótidos modificados
- Preparación de análogos de oligonucleótidos, potencialmente útiles en terapia antigen y que formen triples hélices más estables que los naturales, mediante la introducción de:
Análogos de bases con la estructura dadora de puentes de H de la citosina protonada.
Uniones internucleosídicas modificadas en forma de fosforamidatos y de derivados de guanidina.
- Síntesis de análogos oligonucleotídicos con posible aplicación en terapia antisentido que contengan:
Análogos de citosina con gran afinidad por guaninas (“G-clamps” o abrazaderas de guanina), que estabilizan dobles hélices.
Citosinas sustituídas en la posición 4 con grupos tioéter o imidazol, capaces de dirigir selectivamente la platinación de una cadena oligonucleotídica y formar un entrecruzamiento con una cadena complementaria.
- Incorporación de marcas de 15N o grupos alquilo en timinas de cadenas oligonucleotídicas
Diseño y síntesis de ligandos de estructuras secundarias y terciarias de DNA y RNA
Publicaciones más relevantes:
- E.Alazzouzi, N.Escaja, A.Grandas, E.Pedroso. “A straightforward solid-phase synthesis of cyclic oligodeoxyribonucleotides”. Angew. Chem. Int. Ed. 36, 1506-1508, 1997.
- S.A.Salisbury, S.E.Wilson, H.R.Powell, O.Kennard, P.Lubini, G.M.Sheldrick, N.Escaja, E.Alazzouzi, A.Grandas, E.Pedroso. “The bi-loop, a new general four-stranded DNA motif”. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 5515-5518, 1997.
- C.González, N.Escaja, M.Rico, E.Pedroso. “NMR Structure of two cyclic oligonucleotides. A monomer-dimer equilibrium between dumbbell and quadruplex structures”. J. Am. Chem. Soc., 119, 2176-2177, 1998.
- M.Frieden, E.Pedroso, E.T.Kool. “Tightening the belt on polymerases: Evaluating the physical constraints on enzyme substrate size”. Angew. Chem. Int. Ed., 38, 3654-3657, 1999.
- N.Escaja, E.Pedroso, M.Rico, C.González. “Dimeric solution structure of two cyclic octamers: four-stranded DNA structures stabilized by A:T:A:T and G:C:G:C tetrads”. J. Am. Chem. Soc., 122, 12732-12742, 2000.
- V.Marchán, V.Moreno, E.Pedroso, A.Grandas. “Towards a better understanding of cisplatin mode of action”. Chem. Eur. J., 7, 808-815, 2001.
- L.Debéthune, G.Kohlhagen, A.Grandas, Y.Pommier. “Processing of nucleopeptides mimicking the topoisomerase I-DNA covalent complex by tyrosyl-DNA phosphodiesterase”. Nucleic Acids Res., 30, 1198-1204, 2002.
- J.Jaumot, N.Escaja, R.Gargallo, C.González, E.Pedroso, R.Tauler. “Multivariate curve resolution: a powerfool tool for the analysis of conformational transitions in nucleic acids”. Nucleic Acids Res., 30, e92, 2002.
- N.Escaja, J.L.Gelpí, M.Orozco, M.Rico, E.Pedroso, C.González. “A four-stranded DNA structure stabilized by a novel G:C:A:T tetrad”. J. Am. Chem. Soc. 125, 5654-5662, 2003.
- A.Grandas, V.Marchán, L.Debéthune, E.Pedroso. “Stepwise solid-phase synthesis of nucleopeptides”. Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry, Chapter 4: Synthesis of Modified Oligonucleotides and Conjugates, unit 4.22; S.L.Beaucage, D.E.Bergstrom, G.Glick, R.A.Jones, Eds (E.Harkins, Developmental Editor). ISBN 0-471-24662-X. John Wiley & Sons, Inc. 2004.
- V.Marchán, E.Pedroso, A.Grandas. “Insights into the reaction of transplatin with DNA and proteins: methionine-mediated formation of histidine-guanine trans-Pt(NH3)2 cross-links”. Chem. Eur. J. 10, 5369-5375, 2004.
- E.Pedroso, N.Escaja, M.Frieden, A.Grandas. “Solid-phase synthesis of circular oligonucleotides”. Methods in Molecular Biology, Vol. 288: Oligonucleotide synthesis: methods and applications,(Chapter 7), pp. 101-125, P.Herdewijn, Ed. The Humana Press Inc. (USA), 2004.
- C.Uerpmann, J. Malina, M.Pascu, G.J.Clarkson, V.Moreno, A.Rodger, A.Grandas, M.J.Hannon. “Design and binding of an extended triple-stranded metallo-supramolecular cylinder”. Chem. Eur J., 11, 1750-1756, 2005.
- V.Marchán, S. Ortega, D.Pulido, E.Pedroso, A.Grandas. “Diels-Alder cycloadditions in water for the straightforward preparation of peptide-oligonucleotide conjugates”. Nucleic Acids Res. 34, e24, 2006.
- N.Escaja, I.Gómez-Pinto, J.Viladoms, M.Rico, E.Pedroso, C.González. “Induced-fit recognition of DNA by small circular oligonucleotides”. Chem. Eur. J. 12, 4035-4042, 2006.
- J.Casals, L.Debéthune, K.Alvarez, A.Risitano, K.R.Fox, A.Grandas, E.Pedroso. “Directing quadruplex-stabilizing drugs to the telomere: synthesis and properties of acridine-oligonucleotide conjugates”. Bioconjugate Chem., in press.
- B. Algueró, J. López de la Osa, C. González, E. Pedroso, V. Marchán, A. Grandas. “Selective Platination of Modified Oligonucleotides and Duplex Cross-Links”. Angew. Chem. Int. Ed., in press.