CORTISTATINA REGULA LA FIBROSIS Y LA ACTIVACIÓN DE MIOFIBROBLASTOS EN MODELOS EXPERIMENTALES DE DAÑO HEPÁTICO DE DISTINTAS ETIOLOGIAS

Benitez R, Caro M, Andres-Leon E, O'Valle F, Delgado M

NBr J Pharmacol. 2021 Nov 24

RESUMEN

La fibrosis hepática inducida por una lesión hepática crónica sigue siendo una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo, por lo que urge La identificación de factores de susceptibilidad / pronóstico y de nuevas herramientas terapéuticas para el tratamiento de los trastornos fibróticos hepáticos. Estudios previos de nuestro laboratorio demostraron que cortistatina es un neuropéptido con potentes actividades antiinflamatorias y antifibróticas en el pulmón. En este nuevo trabajo de investigación evaluamos la capacidad de la cortistatina para regular la fibrosis hepática usando dos modelos experimentales de hepatotoxidad y colestasis en ratones generados por exposición crónica a un agente tóxico y por ligadura de las vías biliares, respectivamente. En primer lugar encontramos que La expresión hepática de cortistatina se correlacionó inversamente con el grado de fibrosis hepática en ratones y humanos con trastornos hepáticos de distinta etiología. Los ratones deficientes en cortistatina mostraron signos exacerbados de daño hepático, fibrosis y cirrosis y mayores tasas de mortalidad cuando fueron expuestos a estímulos lesivos tóxicos y colestáticos. En comparación con los ratones con dotación genética normal del neuropéptido, las células hepáticas no parenquimatosas aisladas de ratones con deficiencia en cortistatina mostraron una mayor presencia de células con fenotipos de miofibroblastos activados y una firma genética diferencial que es indicativa de células estrelladas hepáticas y fibroblastos periportales activados, así como de miofibroblastos con aparato contráctil activo. Por otro lado, el tratamiento con cortistatina revirtió in vivo e in vitro estos fenotipos fibrogénicos exagerados y protegió de la progresión a fibrosis hepática grave en respuesta a la lesión hepática. Como conclusión, este trabajo identifica a cortistatina como un freno molecular endógeno de la fibrosis hepática y su deficiencia como un posible marcador de mal pronóstico para los trastornos hepáticos crónicos que cursan con fibrosis. Además, Las terapias basadas en cortistatina emergen como estrategias atractivas para mejorar la fibrosis hepática grave de diversas etiologías.

Fig: Grado de fibrosis hepática visualizada por marcaje inmunofluorescente de miofibroblastos SMA+ (en verde) en hígados aislados de ratones con dotación genética de cortistatina normal (izquierda), parcial (central) o nula (derecha).

doi: 10.1111/bph.15752