Diseño de un análogo estable de cortistatina con efecto terapéutico en modelos experimentales de enfermedad inflamatoria intestinal.
Rol A, Todorovski T, Martin-Malpartida P, Escolà A, Gonzalez-Rey E, Aragón E, Verdaguer X, Vallès-Miret M, Farrera-Sinfreu J, Puig E, Fernández-Carneado J, Ponsati B, Delgado M*, Riera A* & Macias MJ* (*autoría senior compartida)
Nature Communications 2021, 12:1869.
RESUMEN
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) engloba a un grupo de patologías, entre ellas la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerativa (CU), que afectan a casi 4 millones de personas en Europa, con un crecimiento exponencial en las últimas décadas en países industrializados de todo el mundo. Como su nombre indica, se produce por una respuesta inflamatoria crónica en el tracto gastrointestinal como consecuencia de una respuesta inmunológica anormal contra componentes del mismo, y su tratamiento está enfocado a mitigar dichas respuestas. Debido a que muchos pacientes no responden a los tratamientos inmunosupresores actuales, la demanda de nuevas estrategias terapéuticas para este tipo de enfermedades sigue existiendo. Hace una década y media, los grupos del IPBLN-CSIC dirigidos por el Dr. Delgado y la Dra. González-Rey identificaron un neuropéptido, llamado cortistatina, que presentaba una potente actividad anti-inflamatoria y era capaz de mejorar el curso de la EII en varios modelos preclínicos, emergiendo como una atractiva terapia para EC y CU. Sin embargo, a pesar de su eficiencia, una de las limitaciones de su traslación a la clínica radicaba en la naturaleza peptídica de cortistatina, y por tanto de su alta inestabilidad en fluidos corporales. En vistas a corregir esta posible limitación, en este nuevo estudio publicado en Nature Communications, en estrecha colaboración con la Dra. Macías y el Dr. Riera del IRB-Barcelona y con la empresa farmacéutica BCN-Peptides, basándose en la estructura molecular de cortistatina proporcionada por resonancia magnética nuclear (RMN), e introduciendo una batería de modificaciones sobre su secuencia nativa, se diseñaron y sintetizaron varios análogos peptídicos que adoptaban la conformación de cortistatina en solución. Uno de estos análogos, al que se denominó A5, mostró una vida media en suero 10 veces superior y una actividad anti-inflamatoria e inmunosupresora in vitro similar a las mostradas por cortistatina. Además, se demostró la eficiencia terapéutica de A5 en varios modelos preclínicos de ratón de EC y CU aguda y crónica, en los que reducía de forma significativa los signos clínicos (pérdida de peso, colitis y sangrado rectal) e histopatológicos típicos de EII. Como se reportó previamente para cortistatina, el efecto terapéutico de A5 en EII se correlacionó con la disminución de un amplio abanico de mediadores inflamatorios y de respuestas autoinmunes, así como la inducción de respuestas de tolerancia inmunológica. Desde el punto de vista clínico fue destacable el hecho que A5 mostró una eficiencia comparable o incluso superior a medicamentos como anti-TNF o mesalazina, usados actualmente en clínica para el tratamiento de EII. Por último, usando RMN, se identificó el clúster aromático y la interacción entre aminoácidos característicos de A5 y cortistatina, y que probablemente estén implicados en sus efectos inmunomoduladores. En resumen, este estudio proporciona una aproximación al diseño racional de análogos estables de cortistatina que podrían permitir el tratamiento de pacientes con EII crónica que no respondan a las terapias actuales.
Efecto comparativo del tratamiento con el análogo A5 de cortistatina, anti-TNF (tratamiento de referencia) o placebo en un modelo remitente-recurrente de enfermedad inflamatoria intestinal..
https://doi.org/10.1038/s41467-021-22076-5
https://rdcu.be/chsz1
