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Instituto de Parasitología y Biomedicina
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Cortistatin reduces atherosclerosis in hyperlipidemic ApoE-deficient mice and the formation of foam cells.


Virginia Delgado-Maroto, Raquel Benitez, Irene Forte-Lago, Maria Morell, Elena Maganto-Garcia, Luciana Souza-Moreira, Francisco O'Valle, Mario Duran-Prado, Andrew H. Lichtman, Elena Gonzalez-Rey* & Mario Delgado*. Scientific Reports. Doi: 10.1038/srep46444

Cortistatina reduce aterosclerosis a través de varios mecanismos: Las enfermedades cardiovasculares se han convertido en la principal causa de muerte a nivel global. Entre ellas, el infarto de miocardio e isquémico causados por la aterosclerosis encabezan las estadísticas de mortalidad y morbididad. Actualmente la aterosclerosis ya no se ve como una simple acumulación pasiva de colesterol en las paredes de las arterias. Existen numerosas evidencias que indican que la respuesta inflamatoria crónica en la pared arterial y el desarrollo de respuestas autorreactivas contra componentes de la misma juegan un papel crítico en la patogénesis de la aterosclerosis, especialmente durante la fase de progresión y cuando la placa es más vulnerable, lo que ha abierto la posibilidad que aproximaciones terapéuticas inmunomoduladoras puedan ser efectivas en esta enfermedad cardiovascular. En este trabajo, los grupos de los Drs. Mario Delgado y Elena Gonzalez-Rey del IPBLN de Granada, en colaboración con la Universidad de Granada y Harvard University, han usado varios modelos preclínicos establecidos de aterosclerosis para demostrar que el tratamiento con el neuropéptido anti-inflamatorio cortistatina disminuye el número y tamaño de las placas ateroscleróticas en corazón, arco aórtico y arterias carótidas y aorta. Este efecto es mediado a través de la regulación de varios mecanismos que incluyen inhibición de la infiltración inflamatoria en el la pared arterial y regulación de la respuesta autorreactiva en los órganos linfoides que drenan el corazón y árbol arterial aórtico. Además, el tratamiento con cortistatina reduce la capacidad de las células endoteliales de la aorta de reclutar células autorreactivas a la placa aterosclerótica, así como la formación de células espumosas que acumulan colesterol en la placa. Estos resultados apoyaría el inicio de nuevos estudios focalizados a ensayar el uso de cortistatina como un agente terapéutico para el tratamiento de aterosclerosis y todas sus manifestaciones clínicas en humanos. Esta aproximación terapéutica resultaría aún más eficiente en combinación con los actuales medicamentos reductores de colesterol en sangre.

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El principal avance de este trabajo radica en:
Se han usado modelos preclínicos establecidos (ratón deficiente en apolipoproteína E y alimentados con una dieta rica en grasas y colesterol), lo que hace más fácil su traslación inmediata a la clínica, aunque siempre considerando las diferencias que existen entre pacientes y modelos animales.
El neuropéptido cortistatina actúa a varios niveles, en distintos procesos patológicos claves para el desarrollo de la placa aterosclerótica, lo que puede suponer una ventaja sobre tratamientos actuales que van contra un único componente. Especialmente, cortistatina corrige la respuesta autorreactiva e inflamatoria contra la pared arterial, y genera una respuesta protectora de mantenimiento de tolerancia inmunológica.
El tratamiento con cortisatina no reduce los niveles de colesterol en sangre, por lo que se podría utilizar en combinación con estos medicamentos usados actualmente en clínica, y sobretodo tras suspensión de la dieta rica en colesterol (en el modelo usado, en todo momento el animal está alimentado con dosis altas de colesterol).
Cortistatina se ha usado con anterioridad en el tratamiento de otros modelos de enfermedades autoinmunes y cardiovasculares, y se ha utilizado como terapia en humanos en enfermedades endocrinas, demostrando su seguridad y su eficiencia.

 

 

 


Cortistatin reduces atherosclerosis in hyperlipidemic ApoE-deficient mice and the formation of foam cells.
Virginia Delgado-Maroto, Raquel Benitez, Irene Forte-Lago, Maria Morell, Elena Maganto-Garcia, Luciana Souza-Moreira, Francisco O'Valle, Mario Duran-Prado, Andrew H. Lichtman, Elena Gonzalez-Rey* & Mario Delgado*.
Scientific Reports. Doi: 10.1038/srep46444

 

Abstract.
Atherosclerosis is a chronic inflammatory cardiovascular disease that is responsible of high mortality worldwide. Evidence indicates that maladaptive autoimmune responses in the arterial wall play critical roles in the process of atherosclerosis. Cortistatin is a neuropeptide expressed in the vascular system and atherosclerotic plaques that regulates vascular calcification and neointimal formation, and inhibits inflammation in different experimental models of autoimmune diseases. Its role in inflammatory cardiovascular disorders is largely unexplored. The aim of this study is to investigate the potential therapeutic effects of cortistatin in two well-established preclinical models of atherosclerosis, and the molecular and cellular mechanisms involved. Systemic treatment with cortistatin reduced the number and size of atherosclerotic plaques in carotid artery, heart, aortic arch and aorta in acute and chronic atherosclerosis induced in apolipoprotein E-deficient mice fed a high-lipid diet. This effect was exerted at multiple levels. Cortistatin reduced Th1/Th17-driven inflammatory responses and increased regulatory T cells in atherosclerotic arteries and lymphoid organs. Moreover, cortistatin reduced the capacity of endothelial cells to bind and recruit immune cells to the plaque and impaired the formation of foam cells by enhancing cholesterol efflux from macrophages. Cortistatin emerges as a new candidate for the treatment of the clinical manifestations of atherosclerosis.

 

Sede: Parque Tecnológico de Ciencias de la Salud, Avda. del Conocimiento, 17. 18016 Armilla (Granada)(ESPAÑA). TEL:+34 958181621. FAX:+34 958181632

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