Efectos no aditivos y de interacción entre alelos HLA modulan el riesgo de autoinmunidad

La variabilidad genética en la región del HLA (antígeno leucocitario humano), que codifica las moléculas presentadoras de antígenos del sistema inmune adaptativo, constituye el principal factor de riesgo para la mayor parte de las enfermedades autoinmunes, explicando gran parte de su componente genético. Los estudios de genotipado a gran escala realizados hasta el momento han permitido definir con gran precisión los alelos HLA específicos que influyen en cada una de estas enfermedades. Tradicionalmente, se ha considerado que la asociación entre determinados alelos HLA y estas patologías sigue un modelo genético aditivo, según el cual los individuos heterocigotos para un alelo concreto tendrían la mitad de riesgo de desarrollar la enfermedad que los individuos homocigotos. Sin embargo, un estudio publicado recientemente en la revista “Nature Genetics”, en el que ha participado el grupo de investigación del Instituto de Parasitología y Biomedicina López-Neyra (IPBLN) liderado por el profesor Javier Martín, revela la existencia de un componente genético no aditivo en cuatro enfermedades de naturaleza autoinmune, artritis reumatoide (AR), enfermedad celiaca (EC), diabetes tipo I (DT1) y psoriasis. A través de análisis bioinformáticos, este estudio ha permitido demostrar que la presencia de heterocigosidad para la mayoría de los alelos asociados a estas enfermedades confiere un mayor riesgo de desarrollar autoinmunidad de lo esperado, lo que se denomina efecto de dominancia. Un análisis posterior reveló que para la AR, la EC y la DT1, estos efectos no aditivos eran, al menos parcialmente, explicados por interacciones entre alelos HLA específicos, es decir, el riesgo conferido por la combinación genotípica de dos alelos se desvía del riesgo esperado para cada uno de los alelos independientemente. La inclusión de ambos efectos, dominancia e interacción, en el modelo aumenta significativamente el riesgo de enfermedad y permite explicar una mayor fracción de la varianza fenotípica con respecto al modelo aditivo simple.

Esta investigación, en la que han colaborado numerosos centros de investigación a nivel internacional, supone un gran avance en el conocimiento del papel que desempeñan las moléculas HLA en la patogénesis de las enfermedades autoinmunes, poniendo de manifiesto que su función parece estar mediada a través de su capacidad de presentación de autoantígenos. Dado que los dos alelos presentes en un gen HLA determinado se expresan, los genotipos heterocigotos permitirían la unión con una mayor diversidad de antígenos, lo cual podría llevar a un aumento de la presentación de componentes propios y, consecuentemente, a un mayor riesgo de desarrollar autoinmunidad.

Lenz TL, Deutsch AJ, Han B, Hu X, Okada Y, Eyre S, Knapp M, Zhernakova A, Huizinga TW, Abecasis G, Becker J, Boeckxstaens GE, Chen WM, Franke A, Gladman DD, Gockel I, Gutierrez-Achury J, Martin J, Nair RP, Nöthen MM, Onengut-Gumuscu S, Rahman P, Rantapää-Dahlqvist S, Stuart PE, Tsoi LC, van Heel DA, Worthington J, Wouters MM, Klareskog L, Elder JT, Gregersen PK, Schumacher J, Rich SS, Wijmenga C, Sunyaev SR, de Bakker PI, Raychaudhuri S.

Nat Genet. 2015 Sep;47(9):1085-90. doi: 10.1038/ng.3379. Epub 2015 Aug 10.