“Identificación de los principales factores genéticos que predisponen a padecer arteritis de células gigantes”
La arteritis de células gigantes (ACG) es una vasculitis sistémica crónica de origen autoinmune que afecta a vasos sanguíneos de mediano y gran calibre. Representa el tipo de vasculitis más común en individuos mayores de 50 años de países occidentales. Los pacientes de ACG pueden desarrollar manifestaciones clínicas muy graves como ceguera y accidentes cerebrovasculares. Al igual que la mayoría de enfermedades autoinmunes, la ACG muestra una etiología muy compleja, en la que intervienen tanto factores ambientales como genéticos. Con respecto a estos últimos, las bases genéticas de la ACG eran poco conocidas debido, fundamentalmente, al bajo tamaño muestral de los estudios que se realizaban y a la ausencia de estudios independientes que confirmasen los hallazgos publicados.
Sin embargo, durante los últimos años, nuestro grupo de investigación ha impulsado considerablemente el conocimiento del componente genético que predispone a padecer este tipo de vasculitis mediante la realización de estudios de genes candidato en cohortes con una elevada potencia estadística, lo cual ha sido posible gracias al establecimiento de colaboraciones nacionales e internacionales. Este esfuerzo colaborativo nos llevó a plantearnos el desarrollo del primer estudio genético a gran escala en ACG, aprovechando las ventajas de las nuevas plataformas de genotipado, el cual ha sido recientemente publicado en la prestigiosa revista “The American Journal of Human Genetics”.
El estudio ha sido posible gracias a la colaboración de más de 20 hospitales españoles y diversos hospitales y centros de investigación internacionales, incluidos tres grandes consorcios europeos y norteamericanos de vasculitis (el ‘European Vasculitis Genetics Consortium’, el ‘UK GCA Consortium’ y el ‘Vasculitis Clinical Research Consortium’). En la investigación participaron más de 1.600 pacientes con AGC y más de 15.000 individuos sanos como grupo control, a los que se les realizó un análisis bioinformático exhaustivo de los genes relacionados con la respuesta inmunológica y con procesos de autoinmunidad. Para ello se utilizó el Immunochip, una plataforma mediante la que se pueden identificar las variantes genéticas que tiene cada individuo en los genes involucrados en dichos procesos.
Los resultados obtenidos suponen un avance muy importante en el conocimiento de la causas de la enfermedad, puesto que se ha podido definir de manera muy precisa la implicación de los genes del complejo principal de histocompatibilidad (MHC, del inglés “Major Histocompatibility Complex”) en la susceptibilidad a desarrollar este tipo de vasculitis. En este sentido, se ha propuesto un modelo que incluye dos posiciones aminoacídicas de las proteínas MHC de clase II DRβ1 y DQα1 (moléculas de histocompatibilidad expresadas en las células presentadoras de antígeno, como las células B o los monocitos) y una posición de la proteína de clase I HLA-B (la cual interviene en la presentación de antígenos propios a las células T por parte de todas las células del organismo) que explica la asociación de la región MHC con la susceptibilidad a desarrollar ACG. Por otro lado, también se han identificado otros genes relacionados con la función de células T (como PTPN22, LRRC32 y REL) que parecen jugar un papel muy relevante en la fisiopatología de la enfermedad.
En resumen, gracias a este estudio se han podido identificar potenciales vías patogénicas implicadas en la predisposición a padecer ACG, las cuales podrían ayudar a la identificación de nuevas dianas terapéuticas que permitan un tratamiento más eficiente de los pacientes con esta enfermedad.
A Large-Scale Genetic Analysis Reveals a Strong Contribution of the HLA Class II Region to Giant Cell Arteritis Susceptibility.
http://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2015.02.009. by The American Society of Human Genetics. All rights reserved.
