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Instituto de Parasitología y Biomedicina
"López - Neyra"
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Imagen de Santiago Ramon y Cajal

A functional variant that affects exon-skipping and protein expression of SP140 as genetic mechanism predisposing to multiple sclerosis.


Matesanz F, Potenciano V, Fedetz M, Ramos-Mozo P, Abad-Grau Mdel M, Karaky M, Barrionuevo C, Izquierdo G, Ruiz-Peña JL, García-Sánchez MI, Lucas M, Fernández Ó, Leyva L, Otaegui D, Muñoz-Culla M, Olascoaga J, Vandenbroeck K, Alloza I, Astobiza I, Antigüedad A, Villar LM, Álvarez-Cermeño JC, Malhotra S, Comabella M, Montalban X, Saiz A, Blanco Y, Arroyo R, Varadé J, Urcelay E and Alcina A.,


La esclerosis múltiple es una enfermedad compleja en la que interviene factores genéticos y ambientales. En los últimos años el desarrollo de nuevas tecnologías como “Microarrays” o Secuenciación de Nueva Generación, han permitido identificar más de 100 regiones del genoma que se asocian con la predisposición a padecer esta enfermedad. Sin embargo, en la mayoría de estas regiones se desconoce cuál es el gen implicado en la enfermedad y cuáles son las variantes que afectan a los genes responsables de la enfermedad.
En nuestro laboratorio estamos determinando los genes verdaderamente responsables de las regiones asociadas con esclerosis múltiple, no solamente asociados. Esto es esencial para revelar los marcadores genéticos de la patogénesis, las rutas bioquímicas implicadas, las posibles interacciones "gen x gen" y "gen x factor ambiental" y, lo más importante, considerar si ese elemento gen causal podría utilizarse como diana de fármacos o compuestos terapéuticos diseñados sobre la base de la información obtenida.

El locus 2q37 se ha visto por medio de estudios de cribado de genoma completo (GWAS, siglas del inglés: “Genome Wide Association Study”), asociado a esclerosis múltiple así como a otras enfermedades como a la enfermedad de Crohn's (CD) y a leucemia linfocítica crónica (CLL). En este trabajo hemos determinado todas las variantes de la región que producen cambios en los niveles de expresión de los genes localizados en ella y que colocalizan con las variantes que mejor explican la asociación de la región con esclerosis múltiple.


Esto nos ha llevado a una variante que se localiza en el exón 7 del gen SP140 que afecta al procesamiento ("splicing") del propio exon 7, perdiéndose ("exon skipping") en los transcritos (60% de ellos) que llevan el alelo de riesgo para tales enfermedades (MS, CD y CLL). Este mecanismo genético-molecular se traduce en la bajada drástica de los niveles de la proteína SP140 en las células linfoides que la expresan y que, al estar implicada en la regulación de la expresión de genes de inflamación y en la respuesta antiviral de la célula, podría poner en mayor riesgo de sufrir estas enfermedades a las personas que lleven el genotipo causal.

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Figura 1: Aquellos individuos portadores del genotipo de riesgo para la esclerosis múltiple, TT, de la variante rs28445040, expresan niveles más bajos del trascrito completo y producen un transcrito de menor tamaño.

 

 

 

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Figura 2: Demostración del efecto que tiene la variante en el procesamiento del exon-7 de SP140.

 

 

A functional variant that affects exon-skipping and protein expression of SP140 as genetic mechanism predisposing to multiple sclerosis".

Hum Mol Genet. 2015 Vol: 24:5619-27

 

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