En un modelo experimental de lupus la ausencia de CD38 contribuye al desarrollo de una enfermedad autoinmune menos severa por un mecanismo dependiente de células B

África Martínez-Blanco1, Marilú Domínguez-Pantoja1, María Botía-Sánchez1, Sonia Pérez-Cabrera, Nerea Bello-Iglesias, Paula Carrillo-Rodríguez, Natividad Martin-Morales, Antonio Lario-Simón, María M. Pérez-Sánchez-Cañete, Laura Montosa-Hidalgo, Salvador Guerrero-Fernández, Victoria M Longobardo-Polanco, Sandra Redondo-Sánchez, Alberto Cornet-Gómez, María Torres-Sáez, Ana Fernández-Ibáñez, Laura Terrón-Camero, Eduardo Andrés-León, Francisco O'Valle, Ramón Merino, Mercedes Zubiaur*, Jaime Sancho*. (1primera autoría compartida; *autoría senior compartida).

Frontiers in Immunology, 24 August 2021

RESUMEN

Experimentos previos realizados en varios laboratorios, incluidos el nuestro, sugieren que CD38 tiene un papel modulador positivo en el desarrollo de la inflamación y de la autoinmunidad, ya sea en humanos como en modelos experimentales. En este trabajo hemos demostrado que en ratones deficientes en CD38 la enfermedad autoinmune que se desarrolla como consecuencia de la inyección intraperitoneal de células bm12 coisogénicas es mucho menos grave que en ratones normales. Esto se manifiesta por una menor producción de autoanticuerpos anti-DNA de cadena simple, menor expansión de células T foliculares cooperadoras, de células B de centro germinal y de células plasmáticas productoras de autoanticuerpos. Sin embargo, la expansión de células T reguladoras y de células T foliculares reguladoras es normal lo que sugiere una incapacidad de las células B de los ratones deficientes en CD38 a responder a las células T foliculares cooperadoras del donante. Otro resultado interesante obtenido en los ratones deficientes en CD38 con lupus inducido, es la defectuosa expansión de células B que expresan el factor de transcripción T-bet. Por el contrario, las células B T-bet+ están significativamente aumentadas en los ratones CD38 positivos (ratones WT), y en pacientes con lupus humano. En nuestro estudio su elevada frecuencia en ratones WT con lupus inducido correlaciona con los niveles de autoanticuerpos anti-DNA de cadena simple, con los niveles séricos de IL-27 y de CD40-ligando soluble. Se considera que estas células son las precursoras de las células productoras de autoanticuerpos. El análisis bioinformático por componente principal de 11 variables distintas, incluidas muchas de las arriba mencionadas, nos ha permitido discriminar perfectamente la respuesta de los ratones deficientes de CD38 de la de los ratones normales a lo largo de la enfermedad, siendo algunas de esas variables potenciales biomarcadores de la enfermedad. Estudios de proteómica cuantitativa de las células de bazo de estos ratones demuestran el incremento en la abundancia relativa de STAT1 y de otras proteínas relacionadas con la respuesta a interferones de tipo I (IFN-I) en ratones WT y no en ratones deficientes en CD38, en similitud a lo que se observa en pacientes con lupus en fase activa. La histología de bazos, hígado y riñones de los ratones sometidos al lupus inducido indican que en ratones deficientes en CD38 la inflamación que se desarrolla es mucho menos intensa que en los ratones WT y, además, tiene un tiempo de resolución muchísimo más rápido. Como conclusión, este estudio no solo aumenta nuestro conocimiento de los mecanismos patofisiológicos implicados en el lupus experimental y en el lupus humano, sino que es la base experimental necesaria para el desarrollo de nuevos biomarcadores de la enfermedad, el diseño de nuevas estrategias terapéuticas basadas en anticuerpos anti-CD38 o en abordajes farmacológicos que tienen como diana la inhibición de la actividad enzimática de CD38. Por último, y no menos importante, es que esta investigación puede utilizarse para el desarrollo de inhibidores de las proteínas JAK/STAT1 que median la respuesta a interferones (IFN) de tipo I, vía de señalización que hemos demostrado que está activa en los ratones WT con lupus inducido y no en los ratones deficientes en CD38. Es interesante resaltar que la mayor parte de los pacientes con lupus eritematoso sistémico tienen incrementada la vía de señalización de IFN tipo I, que a su vez está asociada con el incremento en la actividad de la enfermedad y con la severidad de la misma. Además, el único fármaco aprobado en los últimos 10 años para combatir el lupus humano es un anticuerpo monoclonal contra la subunidad 1 del receptor para los IFN tipo I.

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https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.713697