Descubrimiento y estudios farmacológicos de sales de fosfonio derivadas de
4-hidroxifenilo activas en un modelo murino de leishmaniasis visceral.
José Ignacio Manzanoa‡, Eduardo J. Cueto-Díazb‡, Ana Isabel Olías-Moleroc, Ana Pereaa, Tomás Herraizd, Juan J. Torradoe, José María Alundac, Francisco Gamarroa*, Christophe Dardonvilleb*
aInstituto de Parasitología y Biomedicina "López Neyra", IPBLN–CSIC, Parque Tecnológico de
Ciencias de la Salud, 18016 Granada, Spain. b Instituto de Química Médica, IQM–CSIC, Juan de la
Cierva 3, E–28006 Madrid, Spain. c Departamento de Sanidad Animal, Facultad de Veterinaria,
Universidad Complutense de Madrid, Avda. Puerta de Hierro s/n, 28040 Madrid, Spain. d Instituto
de Ciencia y Tecnología de Alimentos y Nutrición, ICTAN–CSIC, Juan de la Cierva 3, E–28006 Madrid,
Spain. e Departamento de Farmacia Galénica y Tecnología Alimentaria, Facultad de Farmacia,
Universidad Complutense de Madrid, Plaza de Ramón y Cajal s/n, 28040 Madrid, Spain
J Med Chem. 2019 Dec 12;62(23):10664-10675
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31702921
RESUMEN
A lo largo de este trabajo, se describe el descubrimiento de nuevos derivados de la sal de 4-
hidroxifenilfosfonio, que son activos en el rango submicromolar (EC50 de 0,04 a 0,28 μM, SI> 10)
contra el parásito protozoario Leishmania donovani. Se estableció la farmacocinética y la eficacia
oral in vivo del compuesto 1 [(16- (2,4-dihidroxifenil) -16-oxohexadecil) trifenilfosfonio bromuro]
en un modelo de leishmaniasis visceral en ratón. El compuesto 1 redujo la carga parasitaria en el
bazo (98,9%) y el hígado (95,3%) de ratones infectados después de 4 dosis diarias orales de
1,5mg/kg. Los estudios del mecanismo de acción mostraron que el compuesto 1 se difunde a
través de la membrana plasmática, y se dirige a la mitocondria de los parásitos de Leishmania. La
interrupción del metabolismo energético, con una disminución de los niveles de ATP intracelular,
así como la despolarización mitocondrial junto con una producción de ROS significativa, contribuye
al efecto leishmanicida del compuesto 1. Es importante destacar que este compuesto fue
igualmente efectivo contra aislados clínicos de Leishmania infantum resistentes a miltefosina y
antimoniales, indicando su potencial como compuesto frente a la leishmaniasis.
Figura. Representación esquemática de la formula química del compuesto 1, así como el lugar
donde lleva a cabo su acción (mitocondria), y el modelo murino de leishmaniasis visceral empleado.
https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jmedchem.9b00998
