LA SEÑALIZACIÓN DE NOTCH CONTROLA LA EXPRESIÓN GÉNICA MEDIANTE EL RECLUTAMIENTO DE RUNX1 Y MYB A ENHANCERS DURANTE EL DESARROLLO DE LOS LINFOCITOS T
Rodríguez-Caparrós A, García V, Casal Á, López-Ros J, García-Mariscal A, Tani-ichi S, Ikuta K, Hernández-Munain C. The Journal of Immunology. 2019; 202 (Epub ahead of print March 15)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30877169
RESUMEN
Los linfocitos son los únicos tipos celulares que no tienen la misma dotación genética que el resto de las células somáticas del organismo. Esto es debido a que los genes que codifican para sus receptores de antígeno sufren un proceso de recombinación único denominado recombinación V(D)J que permite que cada linfocito exprese un único receptor para antígeno. Este proceso es el responsable de la diversidad prácticamente ilimitada de receptores distintos para antígeno existentes que permiten nuestra defensa inmunitaria adaptativa. Nuestro laboratorio está centrado en la regulación de la expresión génica de estos receptores en linfocitos T. Existen dos tipos de linfocitos T, Tαβ y Tγδ, en función de la expresión de dos tipos de receptores para antígeno TCRαβ o TCRγδ, formados por la dimerización de las cadenas TCRα y TCRβ o las cadenas TCRγ y TCRδ. La expresión de estos receptores está muy regulada para permitir la generación secuencial de los linfocitos Tγδ primero, y los linfocitos Tαβ en etapas posteriores del desarrollo de estas células. Los genes que codifican para las cadenas TCRγ y TCRδ, Tcrg y Tcrd, tienen programas idénticos para su transcripción y recombinación génicas durante el desarrollo: ambos genes están activos en etapas tempranas para permitir la generación de linfocitos Tγδ y silenciados durante la selección β para no interferir con la generación de linfocitos Tαβ en etapas más tardías.
La transcripción y recombinación de estos genes depende de unas secuencias de ADN denominadas enhancers que son capaces de activar a largas distancias la transcripción desde los promotores. La actividad de los enhancers responsables de la expresión de los genes Tcrg y Tcrd ocurre en paralelo con la señalización de Notch y depende además de la ocupación de sitios esenciales para la unión de los factores de transcription RUNX1 y MYB. Nuestros resultados demuestran que esta ruta de señalización es fundamental para la expresión de los genes Tcrg y Tcrd facilitando el reclutamiento de RUNX1 y MYB a sus respectivos enhancers. Estos datos revelan el mecanismo molecular del silenciamiento de los genes Tcrd y Tcrg durante la selección β e identifican un nuevo mecanismo molecular para la regulación génica mediada por Notch durante el desarrollo de los timocitos. El conocimiento de la regulación de la expresión de los genes que codifican para las cadenas del los receptores de antígeno a través de sus enhancers es fundamental para entender los mecanismos implicados en la generación de los linfocitos, los cuales son responsables de la respuesta inmunológica adaptativa.
