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Instituto de Parasitología y Biomedicina
"López - Neyra"
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INMUNOREGULACIÓN EN ENFERMEDADES INFECCIOSAS, INFLAMATORIAS Y NEURODEGENERATIVAS



Jefe de grupo
    • Elena González Rey     
        email: elenag (@ipb.csic.es)
        Tlf: 958181670



    Personal Investigador Postdoctoral
    • María Norma Adan Castro     
    • Jenny Karina Campos Salinas     


    Personal Investigador Predoctoral
    • Clara Pérez Falo     


    Personal Técnico/Administración
    • Marta Caro Moreno     


    Personal Autorizado
    • Julia Castillo González     

     

    LINEAS DE INVESTIGACIÓN


     

    INMUNOREGULACIÓN EN ENFERMEDADES INFECCIOSAS, INFLAMATORIAS Y NEURODEGENERATIVAS

     

    La supervivencia de la mayoría de los seres vivos, constantemente expuestos a diferentes patógenos, depende de una compleja red de mecanismos de defensa que lleva a cabo el sistema inmune. La eficacia de este sistema radica en establecer un balance equilibrado entre los mecanismos de defensa al mismo tiempo que se mantiene la tolerancia frente a lo propio. Alteraciones en este equilibrio originan respuestas inflamatorias y autorreactivas excesivas dando lugar a procesos de autoinmunidad. El conocimiento de los mecanismos de inmunoregulación es crucial por el gran número de procesos implicados que afectan a cualquier sistema de nuestro organismo, y constituye uno de los campos de las investigaciones biomédicas al que se le está dedicando más atención en los últimos años. Aunque el propio sistema inmune es capaz de asegurar la tolerancia con mecanismos como la deleción clonal de células T autorreactivas en el timo, el balance de respuestas efectoras Th1/Th2, el balance de células T reguladoras (Treg) y T efectoras, es clave conocer los factores endógenos implicados en el mantenimiento del equilibrio inmunológico. Desde un punto de vista terapéutico, es importante que estos factores sean además capaces de restablecer la tolerancia en condiciones en que el sistema inmune está alterado. Lejos de considerar estos factores entre las típicas citoquinas inmunosupresoras, nuestro grupo se ha centrado en la búsqueda de estos factores entre los mediadores intercelulares de los sistemas neuroendocrino e inmune en base una serie de características básicas para ser considerados participantes de inducción de tolerancia: péptidos endógenos producidos por células inmunes en condiciones de inflamación/autoinmunidad, que se unen a receptores acoplados a proteínas G expresados en diferentes células inmunes y que están acoplados a la activación de cAMP/PKA, que se considera un señal inmunosupresora. Así, hemos identificado estos mediadores endógenos, tradicionalmente considerados neuropéptidos (NPs), como el péptido intestinal vasoactivo (VIP), adrenomedulina (AM), urocortina (UCN), ghrelina (GHR) y cortistatina (CST), como agentes anti-inflamatorios muy potentes con importantes aplicaciones terapéuticas en patologías con base inmunológica. Utilizando diferentes modelos animales que reflejan la inmunopatología de ciertas enfermedades como choque séptico, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, o esclerosis múltiple, hemos comprobado que el tratamiento con estos NPs reduce su severidad y progresión, mejorando los signos clínicos e histopatológicos asociados y previniendo su recurrencia. El efecto terapéutico se basa en el control de la respuesta inflamatoria, la desactivación de la respuesta Th1 autorreactiva, favorecer respuestas Th2, e inducir tolerancia a través de la generación y activación de células Treg y dendríticas tolerogénicas (Fig1). La utilización de estas células reguladoras como aproximación terapéutica se considera actualmente una forma personalizada y eficiente de restaurar la tolerancia inmunológica. 




    En base a estos resultados, la línea general del grupo consiste en conocer la relación entre el sistema nervioso central y el sistema inmunitario, caracterizando la conexión entre enfermedades infecciosas y sus efectos en desórdenes neurodegenerativos, y en procesos de envejecimiento patológico.
    1.- En concreto, estamos interesados en caracterizar el efecto terapéutico de estos neuropéptidos en enfermedades neuroinflamatorias/neurodegenerativas como esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, y enfermedad de Parkinson; en el estudio de los mecanismos de acción; en la caracterización del efecto neuroprotector y neuroregenerador de estas moléculas de forma dependiente e independiente de su actividad inmunomoduladora durante toda la vida del individuo, incluyendo la vejez. Aunque el SNC ha sido considerado tradicionalmente un órgano inmunoprivilegiado, evidencias clínicas y experimentales han demostrado que existe una activación del sistema inmune en el SNC que tiene un papel dual (Fig.2). Aunque, en condiciones normales, la microglia está implicada en la defensa frente a patógenos y agentes infecciosos, en respuesta a daño cerebral, infección o inflamación, la microglia llega a estar activada en un proceso que implica diferenciación, invasión y proliferación. La activación de la microglia es una característica patológica de diferentes enfermedades como la enfermedad de Alzheimer o de Parkinson, que conduce a inflamación local en el cerebro, muerte celular neuronal, y pérdida de sinapsis nerviosas. 




    Los objetivos concretos de esta línea de investigación son los siguientes:
    - la caracterización del efecto terapéutico de estos neuropéptidos en enfermedades neuroinflamatorias como la esclerosis múltiple, la enfermedad de Alzheimer, y la enfermedad de Parkinson;
    - el estudio de los mecanismos de acción en células residentes del SNC y de órganos linfoides periféricos;
    - la caracterización del efecto neuroprotector y neuroregenerador de estas moléculas de forma dependiente e independiente de su actividad inmunomoduladora;
    - el balance de estos neuropéptidos y la consecuencia de los cambios de los niveles de los mismos y de sus receptores en las células gliales e inmunológicas durante el envejecimiento y la relación de estas variaciones con enfermedades degenerativas ligadas a la vejez, como las citadas.

    Por otro lado, recientemente describimos funciones adicionales de estos neuropéptidos al descubrir un comportamiento similar al de los péptidos antimicrobiales, con los que presentan importantes aspectos en común (Fig2). En este sentido, experimentos preliminares en nuestro laboratorio han demostrado la actividad antimicrobiana de VIP, AM, y GHR frente a distintas cepas de bacterias Gram-positivas y Gram-negativas. De hecho, estos NPs comparten varias características estructurales con péptidos antimicrobianos típicos: son péptidos pequeños catiónicos y anfipáticos, de aparición temprana en la evolución, y abundantes en barreras mucosas y epiteliales. En general, las dianas de los antimicrobiales dependen de la composición lipídica y presencia de cargas negativas en la membrana de patógenos, que posibilitan la interacción con los péptidos antimicrobiales, lo cual afecta su integridad de distintas formas, normalmente mediante la formación de poros y lisis osmótica.



    La actividad antimicrobiana recientemente descrita de estos péptidos parece estar relacionada con una interacción física entre el péptido y el patógeno. Por lo tanto, estos péptidos podrían actuar en base a su estructura como péptidos anfipáticos catiónicos interaccionando con las cubiertas glicoproteícas altamente negativas de las superficies parasitarias y bacterianas. Asimismo, sus efectos inmunes pleiotrópicos podrían resolver algunas de las sofisticadas estrategias de evasión inmune desarrolladas a lo largo de la evolución por estos patógenos. El conocimiento de los mecanismos celulares y moleculares implicados en su efecto antimicrobial definirá la utilización de estos péptidos endógenos en modelos animales, permitiendo su estudio preclínico. De hecho, han demostrado su eficiencia terapéutica en modelos animales de sepsis polimicrobiana y leishmaniasis cutánea (Fig3). Además, la existencia de mecanismos naturales de eliminación y detoxificación de estos péptidos naturales por parte del organismo, evitarían los indeseados efectos secundarios y mayor toxicidad de otras drogas.





    2.- En este sentido, estamos estudiando la posible relación que existe entre estos neuropéptidos antimicrobiales y el efecto protector durante la vejez y frente a enfermedades del sistema nervioso central. Los objetivos concretos son el estudio de:
    - los efectos terapéuticos y los mecanismos implicados en el efecto antimicrobial (frente a bacterias y parásitos protozoarios) y antitumoral de estos péptidos.
    - los efectos derivados de la ausencia endógena de estos péptidos en relación a sufrir una mayor/menor susceptibilidad a infecciones o tumores.
    - la presencia de estos péptidos en barreras de defensa en diferentes organismos, para caracterizar la evolución de los mismos en organismos en los que incluso está ausente un sistema nervioso organizado.
    - la relación entre la susceptibilidad a sufrir infecciones (en relación a la alteración de los niveles, presencia/ausencia de estos neuropéptidos antimicrobiales) y el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas/desórdenes psiquiatrícos asociados a una inflamación crónica derivados del conjunto de procesos de infección/inflamación sufridos durante toda la vida.


     


    ORGANISMOS FINANCIADORES ÚLTIMOS 5 AÑOS

    - Estudio del efecto inmunoregulador y neuroprotector de la cortistatina en procesos de desmielinización y reparación del sistema nervioso central. PROYECTO, PN2014 - PROY I+D+I - PRG. RETOS DE LA SOCIEDAD, Ref: SAF2014-58354-R, (2015 - 2017).

    - EFECTO TERAPEUTICO DE CORTISTATINA Y ADRENOMEDULINA EN PROCESOS DEGENERATIVOS DEL SISTEMA NERVIOSO INDUCIDOS POR INFLAMACION. PROYECTO, PN2010 - I.F.N.O.- BIOMEDICINA, Ref: SAF2010-16923, (2011 - 2014).

     

     

    PUBLICACIONES ÚLTIMOS 5 AÑOS

    -Campos-Salinas, J.; Cavazzuti, A.; O'Valle, F.; Forte-Lago, I.; Caro, M.; Beverley, S.M.; Delgado, M.; Gonzalez-Rey, E., Therapeutic efficacy of stable analogues of vasoactive intestinal peptide against pathogens, Journal of Biological Chemistry, 2014, Vol. 289: 14583-14599, ARTÍCULO

    -Parolini, O.; Souza-Moreira, L.; O'Valle, F.; Magatti, M.; Hernandez-Cortes, P.; Gonzalez-Rey, E.; Delgado, M., Therapeutic effect of human amniotic membrane-derived cells on experimental arthritis and other inflammatory disorders, Arthritis and Rheumatism, 2014, Vol. 66: 327-339, ARTÍCULO

    -Neubrand VE; Pedreño M; Caro M; Forte-Lago I; Delgado M; Gonzalez-Rey E., Mesenchymal stem cells induce the ramification of microglia via the small RhoGTPases Cdc42 and Rac1, Glia, 2014, Vol. 62: 1932-1942, ARTÍCULO

    -Rodriguez, R.; Rosu-Myles, M.; Aráuzo-Bravo, M.; Horrillo, A.; Pan, Q.; Gonzalez-Rey, E.; Delgado, M.; Menendez, P., Human bone marrow stromal cells lose immunosuppressive and anti-inflammatory properties upon oncogenic transformation, Stem Cell Reports, 2014, Vol. 3: 606-619, ARTÍCULO

    -Pedreño, M.; Morell, M.; Robledo, G.; Souza-Moreira, L.; Forte-Lago, I.; Caro, M.; O'Valle, F.; Ganea, D.; Gonzalez-Rey, E., Adrenomedullin protects from experimental autoimmune encephalomyelitis at multiple levels, Brain, Behavior, and Immunity, 2014, Vol. 37: 152-163, ARTÍCULO

    -Aragón-Muriel, A.; Camprubí-Robles, M.; González-Rey, E.; Salinas-Castillo, A.; Rodríguez-Diéguez, A.; Gómez-Ruiz, S.; Polo-Cerón, D., Dual investigation of lanthanide complexes with cinnamate and phenylacetate ligands: Study of the cytotoxic properties and the catalytic oxidation of styrene, Polyhedron, 2014, Vol. 80: 117-128, ARTÍCULO

    -Souza-Moreira, L.; Delgado-Maroto, V.; Morell, M.; O'Valle, F.; Del Moral, R.G.; Gonzalez-Rey, E., Therapeutic effect of ghrelin in experimental autoimmune encephalomyelitis by inhibiting antigen-specific Th1/Th17 responses and inducing regulatory T cells, Brain, Behavior, and Immunity, 2013, Vol. 30: 54-60, ARTÍCULO

    -Campos-Salinas, J.; Caro, M.; Cavazzuti, A.; Forte-Lago, I.; Beverley, S.M.; O'Valle, F.; Gonzalez-Rey, E., Protective role of the neuropeptide urocortin II against experimental sepsis and Leishmaniasis by direct killing of pathogens, Journal of Immunology, 2013, Vol. 191: 6040-6051, ARTÍCULO

    -Roodveldt, C.; Labrador-Garrido, A.; Gonzalez-Rey, E.; Lachaud, C.C.; Guilliams, T.; Fernandez-Montesinos, R.; Benitez-Rondan, A.; Robledo, G.; Hmadcha, A.; Delgado, M.; Dobson, C.M.; Pozo, D., Preconditioning of microglia by α-synuclein strongly affects the response induced by toll-like receptor (TLR) stimulation, PLoS ONE, 2013, Vol. 8: null-, ARTÍCULO

    -Souza-Moreira, L.; Morell, M.; Delgado-Maroto, V.; Pedreño, M.; Martinez-Escudero, L.; Caro, M.; O'Valle, F.; Luque, R.; Gallo, M.; De Lecea, L.; Castaño, J.P.; Gonzalez-Rey, E., Paradoxical effect of cortistatin treatment and its deficiency on experimental autoimmune encephalomyelitis, Journal of Immunology, 2013, Vol. 191: 2144-2154, ARTÍCULO

    -Campos-Salinas, J.; León-Guerrero, D.; González-Rey, E.; Delgado, M.; Castanys, S.; Pérez-Victoria, J.M.; Gamarro, F., LABCG2, a New ABC Transporter Implicated in Phosphatidylserine Exposure, Is Involved in the Infectivity and Pathogenicity of Leishmania, PLoS Neglected Tropical Diseases, 2013, Vol. 7: null-, ARTÍCULO

    -Morell, M.; Souza-Moreira, L.; Caro, M.; O'Valle, F.; Forte-Lago, I.; De Lecea, L.; Gonzalez-Rey, E.; Delgado, M., Analgesic effect of the neuropeptide cortistatin in murine models of arthritic inflammatory pain, Arthritis and Rheumatism, 2013, Vol. 65: 1390-1401, ARTÍCULO

    -Anderson, P.; Souza-Moreira, L.; Morell, M.; Caro, M.; O'Valle, F.; Gonzalez-Rey, E.; Delgado, M., Adipose-derived mesenchymal stromal cells induce immunomodulatory macrophages which protect from experimental colitis and sepsis, Gut, 2013, Vol. 62: 1131-1141, ARTÍCULO

    -Morell, M.; Souza-Moreira, L.; González-Rey, E., VIP in neurological diseases: More than a neuropeptide, Endocrine, Metabolic and Immune Disorders - Drug Targets, 2012, Vol. 12: 323-332, ARTICULO DE REVISION

    -Souza-Moreira, L.; Campos-Salinas, J.; Caro, M.; Gonzalez-Rey, E., Neuropeptides as pleiotropic modulators of the immune response, Neuroendocrinology, 2011, Vol. 94: 89-100, ARTICULO DE REVISION


     

     

    TESIS DOCTORALES ÚLTIMOS 5 AÑOS

     

    2015

    Marta Pedreño Molina

    Neuroprotective and immunomodulatory roles of anti-inflammatory neuropeptides on central nervous system disorders

    Instituto de Parasitología y Biomedicina "López-Neyra" CSIC-Universidad de Granada

     

     
    2012

    Luciana de Souza Moreira

    Acción terapéutica de cortistatina en la encefalomielitis autoinmune experimental y el efecto paradójico de su ausencia en inflamación y autoinmunidad

    Instituto de Parasitología y Biomedicina "López-Neyra" CSIC-Universidad de Granada

     

     

     

     


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