Validación de la dUTPasa de Plasmodium falciparum como blanco de acción
de análogos de la desoxiuridina 5'-tritilados con actividad antimalárica.
Pérez-Moreno G, Sánchez-Carrasco P, Ruiz-Pérez LM, Johansson NG, Müller S, Baragaña B, Hampton
SE, Gilbert IH, Kaiser M, Sarkar S, Pandurangan T, Kumar V, González-Pacanowska D
Malaria Journal, volume 18, 392 (2019)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31796083
RESUMEN
La malaria es una de las enfermedades con mayor índice de mortalidad en el mundo. La búsqueda
de nuevos antimaláricos supone una necesidad urgente debido a la falta de una vacuna efectiva y a
la aparición de resistencias frente a los tratamientos actuales. La desoxiuridina 5'-trifosfato
nucleótido hidrolasa (dUTPasa) cataliza la hidrólisis de dUTP a dUMP y ha sido propuesta como un
paso esencial en el metabolismo de pirimidinas generando dUMP para la biosíntesis de timidilato.
Para estudiar el papel de la dUTPasa en Plasmodium falciparum se han utilizado diferentes
estrategias para generar mutantes "knockout" para el gen dut. Mientras que se ha obtenido una
línea celular donde el locus del gen dut ha sido modificado para introducir una copia funcional, no
ha sido posible generar mutantes nulos indicando que la enzima tiene un papel esencial en este
organismo.
Adicionalmente, se han estudiado cuatro nuevos análogos de la desoxiuridina 5'-tritilados como
inhibidores de la PfdUTPasa y que muestran actividad frente a las formas intraeritrocíticas del
parásito. La sobreexpresión de la dUTPasa, tanto humana como de P. falciparum, confiere
resistencia a dos de estos inhibidores apoyando el papel de la enzima como blanco de acción.
Finalmente, la exposición del parásito a los análogos de la desoxiuridina 5'-tritilados genera una
reducción de los niveles celulares de dTTP lo que corrobora la participación de la dUTPasa en la
síntesis de timidilato. El estudio sugiere que la dUTPasa tiene un papel esencial en la biosíntesis de
pirimidinas en P. falciparum.
Figura 1: estructuras de los compuestos de este estudio, valores de Ki para las dUTPasas humana y
de Plasmodium falciparum, y valores de IC50 en los estadíos intraeritrocíticos del parásito.
Figura 2: Expresión y localización celular de la dUTPasa en diferentes estadíos del ciclo
intraeritrocítico. La localización intracelular se ha determinado mediante microscopía de
fluorescencia en célula viva en parásitos que sobreexpresan la Pf dUTPasa fusionada a GFP.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31796083